代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD），之前被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝细胞内脂肪的异常积累。MASLD的自然病程包括从脂肪变性、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化/肝硬化直至MASH相关肝细胞癌（HCC）的发展。随着全球肥胖率和代谢综合征的增加，MASLD已成为一种普遍的慢性肝病，对公共卫生构成了重大挑战。

 

TM6SF2 E167K变异与MASLD

近年来，遗传因素在MASLD的发生和发展中的作用逐渐被认识到。其中，跨膜6超家族成员2 (TM6SF2) 的E167K变异被认为是一个重要的风险因素。此前的研究显示，该变异与MASLD及其并发症的发生密切相关。最近，一项由青岛大学附属青岛市医院的研究团队在《Clin Mol Hepatol》杂志上发表的研究揭示了TM6SF2 E167K变异如何通过抑制PNPLA3介导的多不饱和脂肪酸（PUFAs）转移，促进MASLD中的肝脏脂肪变性和损伤。

 

研究方法与结果

研究者利用CRISPR/Cas9技术构建了Tm6sf2167K敲入（KI）小鼠模型，并用高脂肪饮食（HFD）喂养这些小鼠。通过脂质组学分析，研究人员发现HFD诱导的Tm6sf2167K KI小鼠肝脏中多不饱和磷脂酰胆碱（PC）水平降低，而多不饱和甘油三酯（TG）水平升高。进一步的机制研究表明，TM6SF2 E167K变异增强了TM6SF2与PNPLA3之间的相互作用，损害了PNPLA3介导的PUFAs从TG向PC的转移。

 

机制探讨

该变异还增加了脂肪酸诱导的丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）的水平，同时降低了脂肪酸下调的细胞膜流动性。此外，TM6SF2 E167K变异体降低了含C18:3的肝脏PC水平，而在饲料中添加富含C18:3的PC能够显著减轻HFD喂养小鼠中TM6SF2 E167K变异体诱导的肝脏脂肪变性和损伤。

 

结论与展望

综合上述研究结果，TM6SF2 E167K变异体显著加重了HFD诱导的小鼠肝脏脂肪变性和损伤。该变异通过促进TM6SF2与PNPLA3之间的相互作用，抑制了PUFAs从TG向PC的转移，导致多不饱和PC含量降低，多不饱和TG含量增加。这些发现不仅加深了我们对MASLD发病机制的理解，也为寻找MASLD的新型生物标志物提供了理论依据，并为未来的治疗策略开辟了新的途径。