研究背景与概述

在氧化应激条件下，如实体肿瘤中，一氧化氮(NO)与超氧化物(O2-)反应生成过氧亚硝酸盐(ONOO−)，后者能够引起蛋白质酪氨酸的不可逆硝化。过去，过氧亚硝酸盐的生成和酪氨酸硝化被认为是氧化应激的标志物，并与细胞死亡相关联。然而，最近的研究表明，硝化蛋白不仅是氧化应激的副产物，还在疾病的进程中扮演着重要的角色。

 

蛋白质酪氨酸硝化的作用

改变蛋白质功能：根据酪氨酸残基的位置，硝化可以激活或失活蛋白质的功能，有时还能赋予蛋白质新的功能。

热休克蛋白90 (Hsp90)的选择性硝化：在不同的位置硝化Hsp90会产生不同的效应，例如在Y56上的硝化会促使存活蛋白转化为导致细胞死亡的介质；而在Y33上的硝化则会导致细胞死亡或线粒体代谢降低。

在肿瘤中的作用

多种肿瘤类型中存在硝化蛋白：在胰腺导管腺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和神经鞘瘤等多种肿瘤类型中均检测到了硝化蛋白。

与不良预后相关：在转移性黑色素瘤和膀胱癌中，高水平的硝基酪氨酸与不良预后相关，提示硝化蛋白可能在肿瘤生物学中发挥增生性作用。

Hsp90的作用：Hsp90是200多种客户蛋白正常折叠和活性所必需的分子伴侣，其不同形式的硝化不仅具有不同的细胞和代谢作用，而且在肿瘤细胞中发挥互补功能，严格调节细胞代谢。

最新研究成果

研究概述：来自美国俄勒冈州立大学的研究团队在《Redox Biology》杂志上发表了一篇文章，题为“选择性硝化Hsp90作为代谢开关促进肿瘤细胞增殖”。该研究揭示了Hsp90的硝化作用在神经鞘瘤细胞代谢重编程和细胞增殖中的关键作用。

实验发现：研究者发现，将神经鞘瘤细胞中内源性硝化Hsp90水平提高或向正常的雪旺细胞中补充硝化Hsp90均可增加细胞增殖。此外，Y33和Y56位点的硝化作用赋予Hsp90不同的功能，其中Hsp90NY33下调线粒体氧化磷酸化，而Hsp90NY56通过激活嘌呤能受体P2X7增加糖酵解。

空间分布差异：在三维细胞培养模型中，Hsp90NY33和Hsp90NY56显示出与它们的代谢和增殖功能相应的亚细胞和空间分布差异。

治疗潜力

治疗靶点：这些结果强调了Hsp90NY33和Hsp90NY56作为治疗NF2-SWN和其他Hsp90被硝化的实体肿瘤的新治疗靶点的重要性。

最小副作用：由于健康组织中硝化蛋白的水平很低或检测不到，选择性和特异性靶向硝化蛋白的药物可能表现出最小的副作用，为开发新型肿瘤导向治疗方法开辟了机会。

结论

本研究为理解硝化蛋白在肿瘤生物学中的作用提供了新的视角，并为未来的肿瘤治疗策略指明了方向。特别是，选择性地靶向硝化Hsp90可能是一种有效的肿瘤定向治疗方法，无论是单独使用还是与其他策略联合使用。