上海交通大学变革性分子前沿科学中心的凌代舜教授团队与上海交通大学医学院的李方园教授团队合作，在《Nature Nanotechnology》期刊上发表了题为“An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy”的研究论文。该研究提出了一种全新的肿瘤代谢激活免疫治疗策略，并创新合成了模拟黄嘌呤氧化酶（XOR）中铁和四面体钼原子构象的FeMoO4生命体系催化剂——“人工代谢酶”。

 

主要研究成果

人工代谢酶的合成：研究团队使用了一种“溶蚀-吸附-锚定”单原子界面工程技术，基于MoO3-x基质实现了Fe单原子的可控掺杂，构建了具有类似XOR金属原子催化构象（Fe2+和四面体Mo4+活性中心）和催化活性（黄嘌呤、尿酸）的FeMoO4人工代谢酶。

催化机制：通过密度泛函理论（DFT）计算发现，FeMoO4人工代谢酶通过与氢氧根反应形成OH-Fe复合结构，有助于黄嘌呤的质子转移，降低反应能垒，提高尿酸的产生效率。

代谢调控：FeMoO4人工代谢酶可以催化肿瘤细胞内的黄嘌呤转化为尿酸。尿酸分子作为新的“定位和激活信号”，能够激活免疫系统，诱导附近的巨噬细胞向M1表型极化，使其特异性识别并吞噬肿瘤细胞。

免疫激活：尿酸分子能够诱导巨噬细胞向M1表型极化，并激活NLRP3/IL-1通路，从而使巨噬细胞能够识别并吞噬“被定位”的肿瘤细胞。此外，尿酸和促炎细胞因子IL-1能够增强DCs和T细胞等免疫细胞活性，从而激发抗肿瘤免疫应答。

临床前效果：FeMoO4人工代谢酶能够有效抑制B16F10肿瘤的生长，并且与PD-1单抗联用能够更有效地抑制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期。

生物安全性与选择性：FeMoO4人工代谢酶在入胞后不会直接杀伤肿瘤细胞，仅将肿瘤细胞内黄嘌呤催化为尿酸，具有良好的生物安全性和肿瘤选择性。

结论

这项研究通过人工模拟XOR酶的功能，提出了肿瘤特异性的代谢激活免疫治疗新策略。该策略利用肿瘤细胞自身代谢产物的变化来激活免疫系统，展示出在生命体系中靶向改造肿瘤细胞的潜力。未来，该研究成果有望应用于多种代谢异常相关的重大疾病治疗，包括肿瘤、心血管疾病、痛风、糖尿病等，并可能开创化学生物学驱动的精准代谢治疗新范式。

 

该研究得到了上海交通大学樊春海院士的支持，并计划进一步推进成果的临床转化研究。研究得到了国家重点研发计划、国家万人计划科技创新领军人才计划、国家自然科学基金、上海市"科技创新行动计划"等多个项目的共同资助和支持。