武汉大学周宇教授团队在《Molecular Cell》上发表的最新研究，揭示了哺乳动物中一种新颖的基因表达调控机制，即渐进式多聚腺苷酸化（Sequential polyadenylation, SPA）与RNA核滞留共同决定转录后m6A修饰的水平。这一发现不仅填补了APA与RNA修饰之间相互作用的知识空白，还为理解基因表达的复杂调控网络提供了新的视角。

 

1. 渐进式多聚腺苷酸化（SPA）的新发现

传统观点认为，APA过程中近端和远端polyA位点的加工是相互独立的共转录事件。然而，该研究首次提出了SPA这一新模式：远端强polyA位点首先被选择，生成长3′UTR转录本，随后这些长转录本在近端弱polyA位点进一步切割，产生短3′UTR转录本并释放到细胞质中。这一发现挑战了我们对APA的传统理解，并揭示了APA过程的动态性和层次性。

 

2. m6A修饰与RNA核滞留的协同作用

m6A作为mRNA内部最丰富的RNA修饰之一，在基因表达调控中扮演重要角色。研究发现，长3′UTR转录本在核斑（nuclear speckles）中滞留，而m6A修饰复合物也在这些核斑中富集。因此，作者假设滞留于核斑的长3′UTR转录本会进一步在转录后发生m6A修饰，导致m6A修饰水平与RNA的3′UTR长度呈正相关。然而，有趣的是，最终是短3′UTR转录本而非长3′UTR转录本被m6A选择性修饰。这一矛盾现象通过SPA过程得到了合理解释：长3′UTR转录本在核内滞留期间获得额外的m6A修饰，随后通过SPA切割成短3′UTR转录本并释放到细胞质，从而实现了m6A修饰的富集和选择。

 

3. 转录后m6A修饰的普遍性

研究通过开发新的实验方法（4sU-m6A-LAIC-seq和4sU-GLORI），证明了转录后m6A修饰是一个普遍现象。这些新方法结合了新生RNA标记技术，能够区分新生RNA和稳定状态RNA的m6A修饰水平，揭示了转录后m6A修饰在RNA生命周期中的重要地位。

 

4. 核滞留增强m6A修饰水平的实验证据

为了验证RNA核滞留对m6A修饰的促进作用，研究团队构建了不同的报告质粒，并通过改变mRNA转运出核因子NXF1的稳定性来诱导mRNA核滞留。实验结果表明，RNA的核滞留确实能够提高其m6A修饰水平，进一步支持了核滞留与m6A修饰之间的紧密联系。

 

5. 对领域冲突的解决和新视角的提供

该研究不仅揭示了SPA与核滞留协同调控m6A修饰的新机制，还为解决领域内关于m6A修饰与RNA加工相互调控关系的冲突提供了新视角。它强调了转录后修饰在基因表达调控中的重要性，并提示我们在研究RNA加工和修饰时，需要更加关注这些过程的动态性和相互作用。

 

综上所述，武汉大学周宇教授团队的研究为理解基因表达的复杂调控网络提供了新的思路和工具，也为未来开发针对RNA修饰和APA过程的干预策略提供了重要依据。