华东师范大学李大力团队携手邦耀生物，在基因编辑领域取得了重大突破。近日，双方合作的研究成果在《Cell》子刊《Molecular Cell》上发表，题为“Engineering IscB to develop highly efficient miniature editing tools in mammalian cells and embryos”。该研究成功开发了基于IscB的高活性微型基因编辑工具eIscB-D，并在此基础上衍生出高活性的迷你碱基编辑器eiABE和eiCBE，标志着IscB系统在哺乳动物体内高效基因编辑的首次实现。

 

工程化改造提升IscB活性

 

研究团队通过多轮结构引导的工程化改造，开发出了进化版的IscB——eIscB，其活性较原始版本平均增加了7.5倍。为了进一步提升编辑效率，团队将序列非特异性DNA结合蛋白结构域HMG-D与eIscB融合，构建了eIscB-D系统。该系统在哺乳动物细胞中的编辑效率高达91.3%，展现了极高的基因编辑效能。

 

缩短ωRNA长度，提升系统活性

 

同时，研究团队还设计了工程化ωRNA——eωRNA，其长度缩短至165个核苷酸，较野生型ωRNA减少了约20%。与原始IscB-ωRNA系统相比，eIscB-D-eωRNA系统的活性平均增加了20.2倍。这一改进不仅简化了操作流程，还显著提高了基因编辑的效率和精确度。

 

构建高效迷你碱基编辑器

 

通过将腺苷脱氨酶TadA-8e或胞嘧啶脱氨酶hAPOBEC3A（hA3A）与进化的IscB切口酶（eIscBH339A）融合，研究团队成功构建了两种具有超高活性的迷你碱基编辑器——eiABE和eiCBE。这两种编辑器能够在eωRNA的引导下有效诱导A to G和C to T的编辑，编辑效率分别达到了73.6%和79.2%。这一成果为基因功能研究和遗传病治疗提供了新的工具。

 

小鼠体内高效基因编辑的验证

 

研究团队还首次在小鼠体内验证了IscB系统的高效性。通过向小鼠胚胎注射mRNA形式的eIscB-D-eωRNA系统，并靶向编辑Tyr基因的1号外显子，成功破坏了白化基因的表达，构建了白化病小鼠模型。在12只小鼠中，有9只实现了高效基因编辑（平均编辑效率58.8%），其中5只表现出完全白化表型。这一成果表明，该微型基因编辑工具可用于生成人类遗传疾病动物模型，具有广阔的应用前景。

 

展望未来：推动基因编辑技术的临床转化

 

该研究不仅为基因编辑领域带来了新的突破，也为创新药物的开发提供了坚实的技术支持。研究团队已成功搭建全新的基因编辑核酸酶筛选平台，并正在对新一代基因编辑工具进行持续开发和优化。未来，这些工具有望广泛应用于遗传病治疗、癌症精准医疗等领域，加速推动临床成果的转化和应用。

 

该研究的成功发表，凝聚了华东师范大学李大力研究员、朱一凡副研究员、王立人副研究员等科研人员的智慧和汗水，也离不开刘明耀教授、宋高洁研究员、关玉婷研究员以及新加坡国立大学胡纯一教授等专家学者的鼎力支持。这一成果不仅是团队合作的结晶，也是我国基因编辑领域创新能力的重要体现。