肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌的主要类型，其高致死率和低生存率一直是临床治疗的重大挑战。尽管靶向药物和免疫疗法的结合在一定程度上改善了治疗效果，但整体疗效仍显不足，亟需新的治疗策略。本研究聚焦于通过抑制转化生长因子β（TGF-β）信号通路，增强自然杀伤（NK）细胞在HCC治疗中的疗效，为这一难题提供了新的解决方案。

 

研究背景与挑战

HCC的复杂性和异质性使得传统治疗方法难以彻底清除肿瘤。免疫疗法，尤其是基于细胞的免疫疗法，虽然展现出潜力，但面临肿瘤微环境（TME）中免疫抑制因素的阻碍。TGF-β作为TME中重要的免疫抑制因子，能够显著抑制免疫细胞的活性和功能，是阻碍NK细胞发挥抗肿瘤作用的关键因素之一。

 

研究方法与发现

本研究创新性地利用人诱导多能干细胞（iPSCs）生成NK细胞，并通过基因编辑技术敲除或抑制TGF-β受体2（TGFBR2），以抵抗TGF-β的抑制作用。实验结果显示，无论是敲除TGFBR2（TGFBR2-KO）还是表达其显性阴性形式（TGFβR2-DN）的iPSC-NK细胞，均表现出对TGF-β的抗性，并在体内和体外实验中展现出增强的抗HCC活性。

 

值得注意的是，尽管嵌合抗原受体（CAR）技术被广泛用于增强免疫细胞的靶向性，但本研究发现，单独表达抗HCC CARs的iPSC-NK细胞并未产生显著的抗肿瘤效果，直至结合TGF-β信号的抑制。这一发现强调了TGF-β信号阻断在提高NK细胞抗肿瘤活性中的核心作用。

 

临床意义与展望

本研究不仅为NK细胞在HCC治疗中的应用提供了新视角，还为其他难治性实体肿瘤的治疗开辟了新的途径。通过靶向TME中的免疫抑制因子如TGF-β，可以显著提升NK细胞的抗肿瘤活性和持久性，无论是否结合CAR技术。这一发现为未来的临床试验提供了坚实的理论基础和实验依据，有望推动NK细胞疗法在肿瘤治疗领域的广泛应用。

 

总之，抑制TGF-β信号传导是提升NK细胞抗肿瘤活性的关键策略之一。本研究的结果为临床实践中通过靶向免疫抑制TME因子，优化NK细胞治疗HCC及其他难治性实体肿瘤的方案提供了重要启示。随着研究的深入和技术的进步，我们有理由相信，基于NK细胞的免疫疗法将在肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。