该研究聚焦于基于细胞的免疫疗法，特别是自然杀伤（NK）细胞在治疗HCC中的潜力。NK细胞作为先天免疫系统的关键成员，具有无需预先致敏即可直接杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞的独特能力。然而，传统NK细胞疗法在应对HCC等实体瘤时，常受到肿瘤微环境（TME）中免疫抑制因子的阻碍，如高表达的转化生长因子β（TGF-β），这严重削弱了NK细胞的抗肿瘤活性。

 

为了克服这一难题，研究者创新性地采用了人诱导多能干细胞（iPSCs）技术，生成了具有TGF-β抗性的NK细胞。这些细胞通过敲除TGF-β受体2（TGFBR2-KO）或表达其显性阴性形式（TGFβR2-DN），成功抵御了TGF-β的抑制作用，从而显著增强了其抗HCC活性。值得注意的是，即使在没有嵌合抗原受体（CAR）表达的情况下，这些改造后的NK细胞也展现出了强大的抗肿瘤能力。

 

进一步的研究发现，尽管CAR的引入初衷是增强NK细胞的靶向性和杀伤效率，但在本研究中，CAR的表达并未显著提升NK细胞对HCC的杀伤效果，除非同时阻断TGF-β信号。这一发现强调了TGF-β信号阻断在NK细胞抗肿瘤治疗中的关键作用，而非单纯依赖于CAR的特异性识别。

 

综上所述，本研究不仅揭示了TGF-β信号在HCC肿瘤微环境中对NK细胞活性的抑制作用，还通过iPSC技术成功开发了具有TGF-β抗性的NK细胞，为HCC及其他难治性实体肿瘤的治疗提供了新的思路。这一研究成果为未来的临床试验奠定了坚实基础，有望通过靶向免疫抑制TME因子如TGF-β，显著提高NK细胞的抗肿瘤活性和持久性，从而改善患者的预后和生活质量。