研究背景与意义

线粒体作为细胞的“能量工厂”，其内部进行的氧化磷酸化过程对于维持生命活动至关重要。这一过程依赖于线粒体基因组（mtDNA）编码的多个蛋白亚基，而这些亚基的合成则依赖于mt-mRNA的准确转录、加工、稳定性和翻译。然而，长期以来，科学家们对mt-mRNA的折叠结构及其如何影响基因表达的机制了解甚少。

 

研究方法创新

为了填补这一知识空白，研究人员开发了一种名为“线粒体硫酸二甲酯突变分析测序（mitochondrial DMS mutational profiling with sequencing, mitoDMS-MaPseq）”的新方法。该方法利用硫酸二甲酯（DMS）对mRNA中未配对且可触及的碱基进行化学标记，随后通过高保真反转录酶将这些标记转化为互补DNA中的错配，最后结合RNA折叠算法，构建出高精度的mt-mRNA二级结构模型。

 

研究发现

LRPPRC的作用：研究发现，LRPPRC作为一种保持酶，对于维持mt-mRNA的折叠结构和高效翻译至关重要。在缺乏LRPPRC的细胞中，mt-mRNA的折叠状态发生改变，导致翻译效率下降。

mRNA编程的翻译暂停：研究人员还发现，mt-mRNA中存在特定的序列和结构特征，能够导致翻译过程中的暂停，这种暂停机制有助于支持像COX1这样具有复杂结构的蛋白质的合成。

双顺反子转录本的翻译协调：在ATP8/6双顺反子转录本中，mRNA的折叠和翻译起始/终止事件被精确协调，以确保两个开放阅读框（ORF）的正确翻译。

mt-mRNA折叠的动态性：通过聚类算法DREEM，研究人员确定了每个转录本可能采取的多种共存替代构象，揭示了mt-mRNA折叠在结构集合体中的动态性质。

研究意义与展望

这项研究不仅为我们提供了关于人类线粒体mRNA折叠结构的详尽图谱，还深入揭示了这些结构如何参与并调控线粒体基因的表达。这一发现不仅增进了我们对线粒体生物学的基本理解，还为开发针对线粒体相关疾病（如线粒体病、神经退行性疾病等）的新疗法提供了潜在靶点。

 

未来，研究人员可以利用这一方法进一步研究不同细胞和组织中mt-mRNA的折叠及其在发育、疾病和衰老过程中的作用，从而更全面地揭示线粒体基因表达调控的复杂机制。