乳腺癌，作为女性中最常见的癌症类型，其高死亡率主要源于癌细胞的转移，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），这类乳腺癌因缺乏雌激素、孕激素受体及HER2表达，展现出最高的远端转移风险和最差的预后。据统计，约30%的转移性TNBC患者会出现脑转移，导致生存期显著缩短【1】。

 

  近期研究揭示了组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2C（KMT2C）在乳腺癌远端转移中的重要作用，发现KMT2C及其家族成员KMT2D在乳腺癌脑转移中也频繁发生突变，提示它们在肿瘤进展中的关键角色。KMT2C和KMT2D作为组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）甲基转移酶，负责催化H3K4的单甲基化（H3K4me1），这一过程对基因表达的调控至关重要。H3K4me1在活性和准备转录的增强子及启动子区域富集，能吸引包括P300（乙酰转移酶）和KDM6A（去甲基化酶）在内的多种组蛋白修饰酶，共同参与表观遗传调控。值得注意的是，KDM6A与KMT2C/D共同构成SET1相关蛋白表观遗传调控复合体（COMPASS），且KDM6A的结合不依赖于KMT2C/D的催化活性。

 

鉴于KMT2C和KMT2D在COMPASS复合体中的核心地位，它们的缺失无疑会深刻影响表观遗传景观【2,3】。然而，关于KMT2C/D突变如何具体影响表观遗传和转录组，以及这些变化如何驱动TNBC转移的机制，尚不完全清楚。

 

最近，美国丹娜-法伯癌症研究所的Kornelia Polyak团队在《Nature Cell Biology》上发表了一项重要研究，揭示了KMT2C或KMT2D缺失通过KDM6A依赖途径上调MMP3（基质金属蛋白酶3），进而促进TNBC脑转移的新机制。研究团队利用非转移性TNBC小鼠模型，发现Kmt2c或Kmt2d基因敲除（KO）的肿瘤细胞虽然不影响原位肿瘤生长，却显著增加了肝脏、肺和大脑的微转移病灶。进一步分析显示，这些转移瘤中Kmt2c和Kmt2d的表达均降低，证实了它们的缺失与转移之间的关联。

 

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员发现Kmt2c和Kmt2d KO的肿瘤细胞与野生型细胞在基因表达上存在显著差异，特别是Ly6a、Bst2、Ifi27l2a和Stat1等基因的上调，暗示了可能的干扰素信号激活和促炎环境。然而，Kmt2c或Kmt2d缺失并未显著影响肿瘤微环境中的免疫抑制状态，表明其转移机制可能更为复杂。

 

在细胞内在机制方面，研究团队发现KMT2C/D缺失导致H3K4me1和H3K27me3水平下降，而H3K27ac水平上升。ChIP-seq分析进一步揭示了H3K4me1和H3K27ac在KO细胞中的特定变化模式，同时强调了KDM6A在KMT2C/D缺失背景下的重要性。KDM6A作为H3K27me3去甲基化酶，在KMT2C/D缺失时可能发挥更为突出的作用，通过去甲基化过程影响特定基因（如MMP3）的表达，从而驱动TNBC的脑转移。

 

这一发现不仅为TNBC的脑转移机制提供了新的见解，也为开发针对该疾病的新型靶向治疗策略提供了潜在靶点。通过抑制KDM6A或MMP3的活性，或许能够阻断KMT2C/D缺失引起的肿瘤转移途径，为TNBC患者带来更好的治疗前景。