近日，中国科学院上海药物研究所段佳团队与徐华强团队在《细胞报告》（Cell Reports）期刊上发表了一项重要研究成果，题为《Structural Basis for Hormone Recognition and Distinctive Gq Protein Coupling by the Kisspeptin Receptor》。该研究通过解析Gq偶联的KISS1R受体与内源性多肽KP-10及其类似物TAK-448的复合物结构，深入揭示了KISS1R在生殖调控中的分子机制，为开发新型生殖和癌症治疗药物提供了重要依据。

 

KISS1R受体作为下丘脑-垂体-性腺轴的关键调节因子，其信号通路对于维持正常的生殖功能至关重要。然而，内源性配体kisspeptin（如KP-10）在体内易被降解，限制了其作为治疗药物的潜力。为了克服这一难题，科学家们开发了更加稳定且有效的KISS1R激动剂，如TAK-448，这些化合物在动物模型中已展现出治疗生殖障碍的显著效果。

 

本研究利用高分辨率的冷冻电镜技术，成功解析了KISS1R受体与KP-10及TAK-448的复合物结构，揭示了多肽激动剂与受体的相互作用细节。研究发现，KISS1R的外周环在受体激活过程中扮演着关键角色，而TAK-448之所以在激活效力上优于KP-10，部分原因在于其与受体结合后形成的特定构象。此外，KISS1R的TM6区域在受体内侧展示了独特的角度偏离，这是其与Gq蛋白偶联的重要特征之一。

 

该研究还强调了KISS1R受体TM5-ICL3-TM6区域在下游Gq偶联中的关键作用，揭示了这一区域如何通过特定的残基与配体相互作用，进而激活受体并引发下游信号转导。这些发现不仅加深了我们对KISS1R受体激活机制的理解，也为未来基于结构的药物设计提供了宝贵的指导。

 

该研究成果对于生殖和癌症治疗领域具有重要意义。通过深入了解KISS1R受体的分子机制，科学家们可以设计出更加精准、有效的靶向治疗药物，以应对生殖障碍和某些类型癌症的挑战。此外，该研究还促进了冷冻电镜技术在药物研发领域的应用和发展。

 

本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项以及上海市等多个项目的资助和支持。同时，上海市高峰电镜中心也为研究的冷冻电镜数据收集工作提供了重要帮助。