近年来，研究发现苦味受体的分布远不止于口腔，它们在脑、肠道、生殖系统及胰腺等外周组织中同样表现出高表达特性，且与多种生理病理过程紧密相连，如免疫应答、牙周健康、呼吸道功能、肥胖控制、肿瘤发展以及人体与微生物的相互作用，彰显了其作为药物靶点的巨大潜力。

 

2024年7月5日，来自中科中山药物创新研究院、中国科学院上海药物研究所的多个科研团队在《Cell Research》期刊上发表了一项突破性成果，揭示了苦味受体TAS2R14的独特激活机制及其与G蛋白的精细组装过程。该研究聚焦于非甾体抗炎药氟芬那酸的衍生物Compound 28.1（Cpd 28.1），展示了该化合物如何结合TAS2R14并分别激活Ggust和Gi两种G蛋白，其结构解析精度高达2.89和2.7埃，为理解苦味感知的分子基础提供了新视角。

 

研究发现，Cpd 28.1不仅能激活Ggust这一味觉特异的G蛋白，还意外地展现出对Gi2的显著招募能力，提示TAS2R14在口腔外周组织中可能通过Gi介导的信号通路执行特定生理功能。更引人注目的是，TAS2R14具备一个独特的胞内口袋，用于容纳Cpd 28.1，而其正构口袋中则存在胆固醇与Cpd 28.1的混合态，这一发现挑战了传统认知，揭示了双口袋配体识别模式的复杂性。

 

具体而言，Cpd 28.1在TAS2R14-Ggust复合物中更倾向占据正构口袋，形成胞内、胞外双口袋识别模式；而在TAS2R14-Gi复合物中，正构口袋则更倾向于结合胆固醇，这种差异可能与配体多样性和下游G蛋白的特异性有关。此外，研究还强调了受体内部芳香氨基酸残基簇构成的疏水网络对受体激活的关键作用，以及Ggust和Gi与受体相似的偶联模式，均通过特定的疏水口袋和相互作用界面稳定受体-G蛋白复合物。

 

此项研究不仅深化了我们对TAS2R14配体识别、受体激活及G蛋白偶联机制的理解，还为基于结构的偏向性药物设计和多口袋靶向策略提供了宝贵的参考。特别是Cpd 28.1作为完全激动剂，展示了其独特的双口袋识别能力，为未来药物开发开辟了新的方向。