详细而言，研究团队发现FTO能够减少GPNMB的m6A修饰，这导致了GPNMB mRNA的稳定性和表达水平的增加。GPNMB随后激活了包括AKT在内的多条信号通路，从而促进了肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，GPNMB还能包装在细胞外囊泡（sEVs）的表面，与CD8阳性T细胞表面的SDC4受体结合，抑制了这些免疫细胞的活化，为肝癌细胞创造了免疫逃逸的机会。
为了验证这一发现，研究团队利用TCGA数据库分析了包括肝癌在内的多种实体瘤，均发现FTO表达显著上调。进一步在95例原发性肝癌患者的肿瘤样本中验证了这一结果，并发现FTO的过表达与患者的预后较差密切相关。
为了深入探究FTO在肝癌中的作用机制，研究团队构建了FTO稳定敲低的肝癌细胞系和动物模型。实验结果显示，无论是在体外还是体内，FTO的敲低都能显著抑制肿瘤的生长和转移，尤其是在小鼠模型中，还降低了肝癌的肺转移风险。
通过RNA-seq测序和基因富集分析，研究团队锁定了三个与细胞迁移密切相关的FTO下游靶基因：GPNMB、PDGFB和ROBO4。进一步的实验证明，FTO对这三个基因的影响依赖于其m6A去甲基化酶活性。
特别是GPNMB，作为FTO的直接下游靶点，其表达受FTO的m6A去甲基化酶活性调控。FTO通过减少GPNMB的m6A修饰，阻止了m6A识别蛋白YTHDF2对GPNMB mRNA的降解，从而增加了GPNMB的表达。
最后，研究团队发现使用FTO抑制剂CS2可以有效抑制肝癌细胞的生长和转移，并增强免疫治疗的疗效。特别是当CS2与抗PD-1抗体联用时，能够显著抑制小鼠肿瘤的生长。
这一研究成果不仅揭示了FTO在肝癌发生和发展中的关键作用，也为肝癌的治疗提供了新的策略。未来，靶向FTO/m6A/GPNMB轴可能成为肝癌治疗的有效手段。
