重度抑郁症（MDD）一直困扰着全球大量患者，其治疗手段的革新备受期待。近日，北京大学国家药物依赖研究所的研究者们在《Pharmacological Research》杂志上发表了一项重要研究，揭示了氯胺酮如何通过调节NMDA受体GluN2B亚基酪氨酸位点的磷酸化稳态，实现其快速抗抑郁作用。

 

氯胺酮，一种具有潜力的抗抑郁药物，能在短时间内显著缓解抑郁症患者的抑郁症状和自杀念头，且效果可持续至少一周。先前的研究多集中于其影响神经突触生长、新生等方面，但关于其快速抗抑郁作用的具体机制一直不明确。

 

此次研究聚焦于NMDA受体（NMDARs）的磷酸化过程，特别是含有2B亚基（NR2B）的NMDAR的磷酸化。研究团队发现，NR2B在氯胺酮的快速抗抑郁作用中扮演着核心角色。当主要皮质神经元中NR2B缺失时，氯胺酮的快速抗抑郁效果也随之消失，这进一步证实了NR2B的重要性。

 

此外，研究者们还注意到NR2B在成年大鼠脑中的特殊分布，尤其是在突触外区。NR2B的表达和活性受到磷酸化和去磷酸化的动态调控，其中酪氨酸残基磷酸化是一个关键步骤。研究指出，Src家族酪氨酸激酶FYN和富纹状体蛋白酪氨酸磷酸酶STEP 61分别通过磷酸化和去磷酸化过程，影响NR2B与突触后膜的结合，进而调节NMDARs的功能。

 

通过一系列实验，研究团队发现氯胺酮能够在短时间内调节内侧前额叶皮层（mPFC）中NR2B的磷酸化稳态，使异常表达的pTyr1472NR2B和STEP 61恢复正常。这一发现揭示了氯胺酮快速抗抑郁作用的关键机制，即通过调节突触内外NR2B磷酸化的稳态来发挥作用。

 

该研究的发现不仅为理解氯胺酮的抗抑郁机制提供了新的视角，也为开发新型抗抑郁药物提供了有希望的策略。未来，研究者们将基于NR2B磷酸化动态调控的特点，致力于开发起效快、无成瘾性和无拟精神副作用的新型抗抑郁药物，为抑郁症患者带来福音。