中国科学院上海药物研究所徐华强团队与复旦大学付伟团队在生物医学领域取得重要突破。他们在国际知名学术期刊《细胞研究》（Cell Research）上发表了题为“Molecular basis of ligand recognition and activation of the human succinate receptor SUCR1”的研究论文，揭示了人源SUCR1（琥珀酸受体，也被称为GPR91）独特的配体结合特征和激活机制。

 

琥珀酸作为三羧酸循环的重要中间产物，在调控线粒体氧化应激稳态中发挥着关键作用，而这一过程主要由SUCR1介导。随着研究的深入，SUCR1的激活与肝纤维化、高血压和类风湿性关节炎等疾病紧密相关。因此，对SUCR1配体识别机制和激活机制的深入研究，对于探索其生理功能及开发靶向SUCR1的药物具有重要意义。

 

该研究利用高精度的单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了SUCR1与琥珀酸、马来酸和compound 31（一种人工合成的SUCR1激动剂）结合，并偶联下游G蛋白复合物的三维结构。这些结构的分辨率为2.75埃至2.48埃，为深入理解SUCR1的激活机制提供了清晰的分子基础。

 

研究发现，琥珀酸通过其两端的亲水性羧基与SUCR1中的特定氨基酸形成氢键和离子键，而中间的烷基部分则与周围氨基酸形成疏水相互作用。马来酸的结合模式与琥珀酸相似，而compound 31则通过其独特的“双环”结构，与SUCR1形成了两个结合口袋，这可能是其高效激活SUCR1的原因。

 

在激活过程中，SUCR1的胞内部分发生构象变化，形成与Gi蛋白C末端α5螺旋交互的空腔，这是典型的GPCR活化模式。研究还发现，特定的氨基酸残基在配体识别和受体活化过程中起着关键作用。

 

这一研究成果不仅为理解SUCR1的生理功能提供了新的视角，也为开发新型靶向SUCR1的药物提供了重要的理论基础和实验指导。上海药物所作为第一完成单位，得到了国家重大科技专项、国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项等项目的支持。

 

此项研究不仅展现了中国科学家在生物医学领域的深厚实力，也为全球生物医学研究贡献了中国智慧和力量。