中国科学院上海药物研究所的徐华强团队与复旦大学付伟团队近日在《细胞研究》杂志上共同发表了一项重要研究，揭示了人类琥珀酸受体（SUCR1，也称为GPR91）的配体识别和激活机制。这项成果不仅深化了我们对琥珀酸受体在生物体内作用的理解，更为开发新型靶向SUCR1的化合物提供了坚实的理论基础。

 

琥珀酸作为三羧酸循环中的关键中间产物，在维持线粒体氧化应激稳态中发挥着重要作用。而这一作用的实现，离不开SUCR1这一G蛋白偶联受体家族的成员。既往研究已经证实，琥珀酸是SUCR1的内源性配体，并且SUCR1的激活与多种疾病如肝纤维化、高血压和类风湿性关节炎等相关。

 

在这项最新研究中，研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了SUCR1与三种不同配体——琥珀酸、马来酸和人工合成的高效SUCR1激动剂compound 31——的复合物结构。这些结构不仅展示了琥珀酸与SUCR1之间独特的结合特征，还揭示了这些配体如何激活SUCR1并触发其下游的信号转导。

 

在琥珀酸与SUCR1的复合物结构中，研究人员发现琥珀酸的两端亲水性羧基与SUCR1上的特定氨基酸形成氢键和离子键，而其中间的烷基部分则与周围氨基酸形成疏水相互作用。这些相互作用共同构成了琥珀酸与SUCR1之间的稳定结合。此外，将结合口袋中关键的氨基酸残基进行突变后，琥珀酸的结合和SUCR1的激活均受到显著影响，进一步证实了这些残基在配体识别和受体激活中的关键作用。

 

马来酸和琥珀酸的结构相似，在SUCR1的结合口袋中也呈现出相似的结合模式。而compound 31则展示了不同的结合特点，其“双环”部分使得SUCR1上的一个关键氨基酸残基发生偏转，并延伸到一个新的结合口袋中。这种独特的结合模式可能是compound 31相比琥珀酸和马来酸更能有效激活SUCR1的原因。

 

通过对这些复合物结构的深入分析，研究团队揭示了SUCR1的激活机制。在配体与SUCR1结合后，会引发一系列构象变化，最终使SUCR1与下游的G蛋白偶联并触发信号转导。这些发现不仅有助于我们更好地理解SUCR1的生理功能，也为开发新型靶向SUCR1的药物提供了重要指导。

 

这项研究得到了国家重大科技专项、国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项等项目的支持，并使用了上海药物所高峰电镜中心提供的冷冻电镜数据。未来，随着对这些机制的进一步深入探索，我们有理由相信，新型靶向SUCR1的药物将会为相关疾病的治疗带来新的希望。