近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的张在荣团队在国际权威期刊《分子细胞》（Molecular Cell）上发表了一项重大研究成果。该团队揭示了由pTMH（poorly hydrophobic transmembrane helix，低疏水性跨膜螺旋）指导的多次跨膜蛋白拓扑结构生成的新途径，为理解膜蛋白折叠和成熟过程提供了新的视角。

 

多次跨膜蛋白在细胞内扮演着离子通道、转运蛋白、受体蛋白等重要角色，其结构和功能的完整性对于细胞乃至整个生物体的正常运作至关重要。然而，这些蛋白的折叠和成熟过程一直是一个复杂且难以捉摸的领域。张在荣团队的研究为我们揭示了这一过程的一个重要环节。

 

研究发现，新生的pTMH并不会立即被整合到内质网膜中，而是首先穿越移位子（translocon）的中央孔进入水溶性内质网腔内。这种特殊的路径导致下游的跨膜螺旋（TMHs）以与最终结构相反的错误朝向被插入到内质网膜中，形成了一种“错误”的折叠中间体状态。

 

然而，这种“错误”的状态并不是终点。研究团队发现，P5-ATPase ATP13A1能够识别并纠正这种“错误”的中间体构型。在ATP13A1的辅助下，原先滞留在内质网腔内的pTMH变得可识别，并被整合到由其他TMHs组成的跨膜螺旋束中，进而折叠成近成熟的结构，并最终获得成熟的构象。

 

为了验证这一发现，研究团队以六次跨膜转运蛋白ABCG2和人类细胞为实验模型进行了深入研究。他们发现，ABCG2的新生pTMH2同样可以通过转位子直接进入内质网腔，从而产生与最终结构相反的错误朝向的折叠中间体。而ATP13A1在这一过程中发挥了关键作用，通过感知特定的双赖氨酸正电信号，促进了ABCG2中反向插入的TMH6从磷脂双分子层中解离，并以正确的朝向重新插入内质网膜中。

 

这一发现不仅揭示了多次跨膜蛋白拓扑结构生成的新机制，还为我们理解膜蛋白的折叠和成熟过程提供了新的线索。同时，这也为开发针对相关疾病的治疗方法提供了新的思路。

 

该研究工作得到了国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市科学技术委员会的大力支持。张在荣团队表示，他们将继续深入研究这一领域，为揭示更多关于膜蛋白折叠和成熟的奥秘做出贡献。