细胞对铁死亡的防御机制涉及多种亚细胞位置，其中Gpx4、FSP1、DHODH和GCH-1等分子各自在细胞不同部位起着关键作用。然而，新的研究发现，IRE1α——一个内质网驻留蛋白和未折叠蛋白反应（UPR）的关键参与者，也通过调节谷胱甘肽的生物合成来影响细胞对铁死亡的敏感性。
研究者们发现，IRE1α的缺失可以增强癌细胞和正常细胞对铁死亡的抵抗力，而IRE1α表达量的增加则提高了细胞对铁死亡的敏感性。这一机制是通过IRE1α的S内切核酸酶活性实现的，它能够切割并下调谷胱甘肽生物合成过程中的关键调节因子，如谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的基因。
这项研究揭示了IRE1α在铁死亡调节中的新功能，这一功能独立于其在UPR中的作用。此外，IRE1α的这种活性在进化上是保守的，这意味着它可能在不同物种中具有相似的功能。
这项发现不仅为我们提供了对铁死亡机制的新理解，还为开发针对铁死亡相关病理情况的治疗策略提供了新的思路。通过抑制IRE1α，我们可能能够降低细胞对铁死亡的敏感性，从而保护正常组织免受铁死亡相关的损伤。同时，这也为改善现有癌症治疗的有效性提供了新的可能性。
