随着新型药物如FMS样酪氨酸激酶3（Flt3）和异柠檬酸脱氢酶1或2（IDH1/2）抑制剂的推出，以及针对B细胞淋巴瘤2（BCL2）和去甲基化药物（HMA）等效应分子的靶向疗法，急性髓系白血病（AML）患者的治疗选择得到了扩展。然而，AML患者的预后仍然严峻，特别是在老年患者和不适合进行干细胞移植的患者群体中。

 

  目前的治疗方法在消灭白血病干细胞（LSCs）时，常难以区分健康造血干细胞（HSCs），导致治疗效果有限。由于LSCs具有对多种疗法的高度抵抗力和自我更新的长期能力，因此开发能够高选择性杀死LSCs的药物成为迫切需求。

 

  AML的靶向免疫治疗面临挑战，因为缺乏特异性靶抗原以及肿瘤内部的克隆异质性。为了克服这些难题，研究者们提出了一种新的策略，即联合靶向AML细胞上的多种抗原。最近，分子伙伴（瑞士）有限公司的研究者们在《Cancer Immunol Res》杂志上发表了一项重要研究，展示了多特异性DARPin MP0533在治疗AML方面的潜力。

 

  MP0533是一种多特异性设计的Ankyrin重复蛋白（DARPin），它能同时与AML细胞表面的CD33、CD123和CD70三种抗原结合。这种设计旨在通过亲和力驱动的方式，诱导T细胞对至少表达两种这些抗原的AML细胞进行选择性杀伤。

 

  在体外实验中，MP0533成功诱导T细胞对AML细胞系以及患者来源的AML母细胞和LSCs进行了选择性杀伤，同时不影响健康的HSCs、血液和内皮细胞。在异种移植AML小鼠模型中，MP0533不仅诱发了肿瘤局部的T细胞激活和细胞因子释放，还实现了肿瘤的完全消除，且未观察到全身不良反应。

 

  这些结果表明，MP0533采用的多特异性靶向策略有望提高对LSCs的选择性和对抗克隆异质性的有效性，为AML患者提供了新的治疗选择。目前，MP0533正在针对复发或难治性AML患者进行临床试验，以评估其疗效和安全性。

 

  总的来说，MP0533展现出的选择性T细胞介导的AML细胞杀伤能力和良好的治疗安全性，为其成为治疗AML的有效药物提供了有力支持。随着进一步的临床研究，MP0533有望为AML患者带来更深层次的疗效和更持久的反应。