研究发现，患有实验性结肠炎的小鼠和炎症性肠病（IBD）患者肠道中的Psen1表达明显受损。特别值得注意的是，当肠上皮细胞中Psen1和Psen2同时缺失时，小鼠会出现自发性肠道炎症，并伴随肠道屏障的破坏和菌群失衡，甚至可能发展为严重虚弱的致命状态。

 

  这项研究成果已在《GUT》杂志上发表。

 

  肠上皮细胞是肠道的天然保护屏障，其稳态的紊乱可能引发一系列胃肠道疾病，包括IBS、克罗恩病和溃疡性结肠炎。除了腹痛和腹泻外，高达70%-80%的IBD患者还可能面临体重减轻或营养不良的困境。

 

  经过深入研究，科学家们发现Wnt信号通路和Notch信号通路在维护肠上皮稳态中起着关键作用，而早老素正是这两条信号通路的重要参与者。通过对比分析实验性结肠炎小鼠和健康小鼠的结肠组织样本，研究人员发现前者Psen1的表达显著降低。在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，Psen1的表达水平也与疾病的严重程度密切相关。

 

  为了深入探究早老素的作用机制，研究人员进行了一系列实验。他们首先观察到，在肠上皮细胞中单独缺失Psen1或Psen2时，肠道稳态并未受到显著影响。然而，当Psen1和Psen2同时缺失时，小鼠在胚胎早期即出现死亡。为了进一步研究，研究人员降低了Psen2缺陷小鼠中Psen1的表达水平（iDKO小鼠），发现这些小鼠体重明显下降，出现自发性结肠炎，肠道显著缩短，且炎症相关标记物显著升高。

 

  进一步的实验显示，iDKO小鼠的肠道屏障存在明显缺陷，这可能导致细菌扩散至远端器官，引发系统性炎症反应。免疫荧光染色和Western blot分析揭示，这些小鼠肠上皮细胞的紧密连接相关蛋白水平显著降低。

 

  为了探究早老素缺失导致的肠道炎症是否仅由菌群扩散引起，研究人员给小鼠使用了抗生素。虽然抗生素能减轻菌群扩散的影响，降低炎症标志物水平，并减轻肠道炎症症状，但小鼠的体重下降并未得到改善。这表明除了菌群扩散外，还存在其他重要的疾病机制。

 

  通过RNA测序分析，研究人员发现iDKO小鼠中有4129个基因的表达存在显著差异。除了与炎症反应和细胞迁移相关的通路改变外，营养成分的吸收和转运以及一些基础代谢通路也受到影响。这些变化导致分泌性肠上皮细胞的分化受到影响，吸收性肠细胞数量显著减少，进而导致小鼠肠道葡萄糖吸收受损，小肠肠上皮细胞的脂质积累被完全阻断，肝糖原大幅度减少。这暗示Psen1/2双缺失小鼠的死亡可能与营养不良有关。

 

  总的来说，这项研究揭示了早老素Psen1和Psen2在维护肠道稳态中的关键作用。它们通过影响肠上皮细胞的分化平衡来维持肠道屏障的完整性，从而防止营养不良和肠道炎症的发展。这一发现为炎症性肠病的治疗提供了新的思路。