该研究成果已发表在《Alzheimer's & Dementia》杂志上。
研究涉及了2281名AD患者（平均年龄67.96岁）、3165名年龄匹配的健康对照（平均年龄62.57岁）以及346名认知健康的百岁老人（平均年龄101.05岁）。
基于先前的研究，研究人员在Bellenguez等人发现的85个AD相关SNP基础上，增加了位于CD33附近的SNP rs12459419，共86个SNP用于构建遗传风险评分（PRS），以评估个体罹患AD的遗传风险。
研究结果显示，这些SNP在百岁老人中的效应大小与AD患者中的效应相比有显著变化。具体来说，86个SNP的综合效应是原效应的1.78倍，其中有59个SNP的效应发生变化，甚至有9个SNP（位于EPDR1、MAF、PLCG2、RIN3、ANKH、TMEM106B、SORT1、GRN和WDR12基因上）的效应是原效应的4倍以上。
当将年龄匹配对照组与认知健康的百岁老人进行比较时，也发现了一些SNP的效应变化，中位数增加了0.58倍，有17个SNP的效应变化超过了1倍。经过多次测试校正后，两个APOE SNP与AD的关联尤为显著。
进一步的功能注释和基因集富集分析揭示了这些SNP在免疫系统和内溶酶体运输通路中的潜在作用。这些通路包括免疫反应的激活和调节、白细胞激活和分化、巨噬细胞激活和神经炎症反应，以及内吞和吞噬作用、白细胞介素6代谢和淀粉样蛋白清除等。
值得注意的是，在认知健康的百岁老人中，与增加风险相关的等位基因（如ANKH、GRN和SORT1）的频率较低，而保护性等位基因（如TMEM106B、EPDR1、PLCG2和RIN3）的频率较高。这些保护性基因的效应值在百岁老人中远超过在AD患者中的效应值，进一步强调了遗传在维持长期认知健康中的重要作用。
综上所述，代尔夫特理工大学的研究团队发现认知健康的百岁老人在遗传上受到了保护，特别是与免疫和内溶酶体运输相关的基因区域。这一发现为深入理解AD的发病机制以及开发新的预防和治疗策略提供了重要的线索。
