相关研究成果于2024年4月10日在线发表于《自然》期刊，标题为“代谢重编程促进糖皮质激素的抗炎作用”。
糖皮质激素，如可的松，是人体内自然存在的应激激素，主要以皮质醇的形式存在。在应对压力时，皮质醇会释放以优化身体对压力的响应，调节糖和脂肪代谢，并影响血压、呼吸频率和心率等生理指标。在高剂量下，皮质醇能够抑制免疫系统的活动，因此合成的糖皮质激素衍生物因其卓越的抗炎效果而被广泛应用于免疫介导性炎症性疾病的治疗，成为全球使用最广泛的药物之一。
然而，糖皮质激素的作用不仅限于基因层面，它还能够深刻改变细胞的能量代谢途径。这种改变正是其潜在副作用的根源，长期大量使用可能导致高血压、骨质疏松、糖尿病和体重增加等问题。
为了开发更安全、副作用更小的抗炎药物，柏林夏里特医学院风湿病学与临床免疫学系主任Gerhard Krönke教授及其团队对糖皮质激素的免疫抑制机制进行了深入研究。
Krönke教授指出，尽管以往的研究已经揭示了糖皮质激素能够激活细胞内众多基因，但这并不能完全解释其强大的免疫抑制效能。他们的新研究则进一步发现，糖皮质激素不仅调控免疫细胞的基因表达，更直接作用于细胞的能量中心——线粒体。这种对细胞代谢的改变对于糖皮质激素的抗炎效果至关重要。
在研究中，研究团队聚焦于巨噬细胞这一承担清除外来入侵者重任的免疫细胞。通过实验室环境下的实验，他们观察了从小鼠体内提取的巨噬细胞对炎症刺激的反应，以及添加糖皮质激素后的效果。研究发现，糖皮质激素除了调控基因表达外，还显著逆转了由炎症刺激引发的细胞代谢变化。
Krönke解释说：“当巨噬细胞进入‘战斗’模式时，它们会将能量转用于战斗。此时，它们的线粒体不再提供能量，而是产生打击入侵者所需的成分。糖皮质激素则能够逆转这一过程，关闭‘战斗’模式。在这个过程中，一种名为衣康酸的微小分子发挥了关键作用。”
衣康酸是人体线粒体内自然产生的一种抗炎物质。巨噬细胞在被激活的早期会产生这种物质，以确保炎症反应在适当的时间逐渐消退。然而，在长时间炎症刺激下，线粒体因战斗模式的持续而无法提供充足的燃料来维持衣康酸的生成，导致其分泌逐渐减少直至停止，这可能导致慢性炎症的持续存在。
糖皮质激素通过重新编程线粒体功能，促进了巨噬细胞内衣康酸的生成，从而恢复了其抗炎效果。这一发现为开发新的抗炎药物提供了新的思路。
为了验证衣康酸在糖皮质激素抗炎作用中的重要性，研究团队利用哮喘和类风湿性关节炎动物模型进行了实验。他们发现，糖皮质激素的抗炎作用在很大程度上依赖于衣康酸。然而，直接给动物服用衣康酸并不是一个理想的解决方案，因为衣康酸不稳定且可能产生副作用。
因此，Krönke教授表示，他们的计划是寻找新的合成化合物，这些化合物在重塑免疫细胞内的线粒体代谢方面与糖皮质激素一样有效，但副作用更小。通过这一研究，我们有望开发出更安全、更有效的抗炎药物，为治疗免疫介导性炎症性疾病提供新的希望。
