近期，美国布罗德研究所的研究人员取得了一项重要突破。他们利用噬菌体辅助持续进化（PACE）平台，成功开发出一种更小的蛋白降解标签——锌指降解决定子（ZF degron）SD40。这种新型标签能够形成分子胶水复合物，从而精确触发细胞自身蛋白的降解。这一研究成果已发表在2024年3月15日的《Science》期刊上。
在这项研究中，研究人员还利用他们先前开发的“先导编辑”基因编辑技术，将ZF degron SD40巧妙地插入人类细胞的基因组中。这个标签吸引了细胞蛋白破坏途径的关键组件——cereblon（CRBN），并在一种新型的小分子（如PT-179）的引导下，迅速诱导目标蛋白的降解。
为了更深入地了解CRBN、PT-179和ZF三组分复合物的工作原理，研究人员进一步解析了其三维结构，为理解其活性和特异性提供了新的视角。此外，他们还成功进化出了能在小鼠细胞中发挥作用的ZF degron变体，为未来的研究提供了更多可能性。
布罗德研究所的David Liu博士作为论文的共同通讯作者表示：“我们的研究表明，持续进化是一种强大的方法，能够快速进化出可用于研究蛋白功能或验证治疗靶点的分子胶系统。我们期待这种方法能够应用于更多与小分子相互作用的蛋白的进化研究中。”
这项研究不仅解决了现有标签存在的问题，还为蛋白功能研究和疾病治疗提供了新的工具。未来，研究人员将继续利用PACE平台进化出更多新的ZF degron和分子胶复合物，以进一步探索蛋白在健康和疾病中的作用。
