mRNA是一种重要的生物分子，在基因疗法和蛋白补充疗法中发挥着关键作用。然而，由于其带负电荷且不稳定，需要有效的载体才能在细胞内实现高效递送。脂质纳米颗粒（LNP）作为非病毒递送平台，已在临床上得到广泛应用。然而，现有的类脂质合成方法繁琐且难以进行系统的优化，限制了其在实际应用中的效果。

 

  为了克服这一挑战，Mitchell团队设计了一种基于一锅两步三组分反应的串联和原位组合合成策略，能够快速合成具有支链结构的可降解类脂质。这种新方法不仅简化了合成过程，还提高了合成效率，使得大规模合成和筛选成为可能。

 

  通过系统地合成和筛选两个DB类脂组合文库，研究人员发现多种DB类脂质能够形成用于体内mRNA递送的强效LNP。这些LNP在递送效率和稳定性方面表现出色，甚至超过了已获准用于肝脏递送小干扰RNA（siRNA）的基准DLin-MC3-DMA (MC3) LNP制剂。

 

  为了进一步验证这些新型DB类脂质在mRNA基因编辑疗法和蛋白补充疗法中的潜力，研究人员进行了正面比较实验。他们发现，与MC3 LNP相比，使用新型DB类脂质（如11-10-8 LNP）递送的Cas9 mRNA/sgRNA在肝脏中实现了更高的基因编辑效率，并展示了在治疗肥胖和脂肪肝方面的潜在应用。

 

  这项研究不仅为mRNA治疗和预防多种疾病提供了新的递送策略，还为基因疗法和蛋白补充疗法的未来发展带来了新希望。随着研究的深入，这些新型支链类脂质有望在更多领域发挥重要作用，为人类的健康事业做出更大贡献。