CREB（cAMP反应元件结合蛋白）和CRTC（CREB调控的转录共激活因子）在MITF-M（小眼相关转录因子M亚型）的转录激活过程中扮演重要角色，而MITF-M又是调控表皮黑色素细胞生成、色素沉着和黑色素小体转移的关键因子。

 

  研究团队采用了人表皮黑素细胞、小鼠皮肤以及小鼠黑色素瘤细胞作为实验对象，并通过Western blotting、逆转录聚合酶链反应、免疫沉淀和共聚焦显微镜等多种技术手段进行深入研究。

 

  研究发现，当CRTC去磷酸化时，α-促黑素细胞激素（α-MSH）可能启动一个涉及蛋白激酶A（PKA）和盐诱导激酶（SIK）的轴，而非PKA与AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的轴，从而诱导黑色素生成程序。在没有外部黑色素生成刺激的情况下，使用SIK抑制剂而非AMPK抑制剂，能够刺激黑素细胞培养中的黑色素生成。这是因为SIK抑制剂促进了CRTC的去磷酸化，但绕过了CREB的磷酸化过程，从而表达MITF-M。此外，研究还发现化合物Yaku A能够有效预防紫外线B（UV-B）照射下小鼠皮肤的色素沉着，并抑制由α-MSH或SIK抑制剂激活的黑素细胞培养物中黑色素的产生。

 

  在机制上，Yaku A通过双重靶向抑制MITF-M的表达：一方面通过阻断PKA催化CREB磷酸化的上游PKA全酶的camp依赖解离，以及PKA-SIK轴介导的α-MSH诱导的CRTC去磷酸化；另一方面则通过抑制SIK抑制剂诱导的CRTC去磷酸化后的CRTC核输入。

 

  综上所述，这项研究揭示了Yaku A对兼性黑色素形成的抑制活性和机制，并提出以MITF-M表达中的CREB和CRTC磷酸化回路为靶点，作为预防皮肤色素沉着的基本原理。这一发现为皮肤色素沉着问题的预防和治疗提供了新的思路和方法。