RAS家族活性受到GTP和GDP的调控，同时其活性也受到脂化修饰的影响，其中棕榈酰化是关键的一环。DHHC9作为催化RAS棕榈酰化的关键酶，其活性依赖于辅助蛋白GCP16，但具体的调控机制尚不清晰。
研究团队成功表达并纯化了DHHC9-GCP16复合物及其酵母同源物，并利用冷冻电镜技术解析了它们的结构。研究发现，GCP16通过稳定DHHC9的结构来调控其活性，而非直接参与催化过程。此外，团队还发现DHHC9中存在一个关键的磷脂分子，它在稳定DHHC9构象及其与GCP16的相互作用中起到重要作用。
为令人瞩目的是，团队在DHHC9催化中心之外的三个半胱氨酸位点上发现了棕榈酰化修饰。这些位点的棕榈酰化修饰对DHHC9的催化活性至关重要，当这些位点发生突变时，DHHC9对底物的棕榈酰化修饰水平会显著降低。
进一步的研究表明，DHHC9与GCP16相互作用的氨基酸在DHHC14和DHHC18中高度保守。团队验证了DHHC14和DHHC18也需要与GCP16在细胞中共表达才能稳定存在，并且它们都能催化HRAS和NRAS的棕榈酰化。在细胞中敲降DHHC9、14或18均会导致NRAS的棕榈酰化水平降低，影响其亚细胞定位。
这项研究不仅为我们揭示了DHHC9及其辅助蛋白GCP16调控RAS棕榈酰化的机制，还发现了新的酰基转移酶DHHC14和DHHC18也能参与这一过程。这一发现为深入理解RAS活性的调控机制提供了新的视角，也为开发针对RAS信号通路相关疾病的治疗策略提供了潜在的靶点。
该研究得到了西湖实验室、浙江省自然科学基金和西湖教育基金会的资助，并得到了西湖大学多个平台的支持与帮助。胡奇研究员和吴建平研究员作为共同通讯作者，博士研究生杨安澜、刘胜杰和张寓琪作为共同第一作者，为这项研究做出了重要贡献。
