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疱疹病毒KSHV如何劫持细胞代谢以促进肿瘤发生
2024-03-06 09:31  点击:50
  美国克利夫兰医学中心的Jun Zhao团队近日在《Nature Communications》期刊上发表了一篇题为“Hijacking of Nucleotide Biosynthesis and Deamidation-Mediated Glycolysis by an oncogenic Herpesvirus”的研究论文。
 
  该研究发现,一种名为KSHV(卡波西肉瘤相关疱疹病毒)的致癌病毒,通过操纵两种人类酶——细胞分裂蛋白激酶6(CDK6)和氨甲酰磷酸合成酶2,天冬氨酸氨甲酰转移酶和二氢乳清酸酶(CAD,嘧啶从头合成的关键酶),重塑了人类细胞产生新核苷酸和处理葡萄糖的方式。这种变化使得感染细胞生长和KSHV持续存在的方式发生改变,从而大大提高了细胞形成肿瘤的风险,并在导致癌症方面发挥了至关重要的作用。
 
  值得注意的是,研究团队发现使用FDA批准的乳腺癌药物CDK6抑制剂Palbociclib,可以有效地抑制这一过程,减少KSHV的复制,阻止原发性渗出性淋巴瘤(PEL)的进展,甚至能够缩小并清除已经形成的肿瘤。
 
  这一研究揭示了KSHV相关肿瘤发生的病毒代谢重编程机制,为治疗KSHV相关恶性肿瘤和其他疾病提供了新的策略和目标。
 
  论文通讯作者Jun Zhao博士表示,这一发现具有重大意义,因为病毒在全球范围内导致了约10%-20%的癌症,并且这个比例还在不断增加。使用标准的癌症治疗方法虽然可以帮助缩小已经存在的肿瘤,但并不能解决病毒的根本问题。通过了解病原体如何将健康细胞转化为癌细胞,我们可以揭示出可利用的漏洞,从而开发出新型药物或重新利用现有药物,以更有效地治疗病毒相关的恶性肿瘤。
 
  KSHV是一种疱疹病毒,也被称为人类疱疹病毒8(HHV8)。与其他疱疹病毒一样,KSHV在感染初期通常处于休眠状态,受到免疫系统的抑制。然而,当免疫力下降时,KSHV可以重新激活,例如在老年人、艾滋病患者和器官移植人群中,激活的KSHV可以引发侵袭性癌症。
 
  KSHV诱发的癌症具有快速反应、侵袭性强且难以治疗的特点。据估计,北美和北欧约有10%的人感染了KSHV,这一比例在全球范围内有所不同,例如北非部分地区超过50%的人感染了该病毒。考虑到KSHV感染通常因为缺乏症状而未被诊断出来,因此实际感染比例可能更高。
 
  作为一种专性细胞内病毒,KSHV依赖于许多宿主过程和机制来产生病毒颗粒和其生命周期的许多其他步骤。在KSHV操纵的许多宿主过程中,包括重新编程的细胞代谢途径,如糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪酸合成,这些都有助于促进病毒颗粒的产生、细胞增殖和肿瘤形成。然而,病毒操纵细胞代谢途径,特别是核苷酸代谢的机制一直不清楚。
 
  在这项研究中,研究团队发现KSHV病毒通过接管宿主蛋白CDK6和CAD,导致感染后的细胞产生额外的代谢物,从而使得病毒能够更快地复制和细胞不可控地增殖。敲除表达CDK6或CAD的基因,可以有效地阻止KSHV的裂解性复制,并在体外和体内阻止原发性渗出性淋巴瘤(PEL)细胞的肿瘤发生。
 
  接下来,研究团队使用FDA批准的乳腺癌药物CDK6抑制剂Palbociclib以及一种靶向CAD的化合物来治疗小鼠模型。结果显示,该治疗方案导致肿瘤体积显著减少,癌症生存率增加。大约一个月的治疗后,大多数肿瘤几乎消失,其余肿瘤也缩小了约80%,生存率也得到了大幅提高。
 
  这项研究揭示了病毒和癌症如何通过劫持细胞代谢来发挥作用,为研究致癌病毒和非病毒性癌症的代谢重编程机制提供了新的视角。通过深入了解这些机制,研究团队希望能够找到致癌病毒和非病毒性癌症的致命弱点,从而改进当前的实验药物组合,为临床试验提供新的治疗策略。
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