他们结合多种测序技术和实验手段，绘制了一幅详尽的图谱，展示了已知的冠状动脉疾病突变与受影响的生物学通路之间的关系。这项成果发表在《Nature》杂志上，为理解冠心病发病机制提供了新的视角。

 

  研究团队将焦点放在了血管内皮细胞上，这些细胞排列在血管内壁，对冠状动脉疾病的风险具有重要影响。他们发现，一种与罕见血管疾病相关的关键生物学机制，也可能影响冠状动脉疾病的发生。

 

  研究过程的复杂性在于，要分析基因组中数百个区域如何单独或共同作用，影响心脏病发作的风险。为了解决这个问题，研究团队开发了一种名为“突变-基因-程序方法”（V2G2P）的技术。这种方法首先匹配了之前通过全基因组关联研究识别的冠状动脉疾病位点与受这些突变影响的基因。然后，利用CRISPRi扰乱测序技术，系统地剔除数千个与冠状动脉疾病相关的基因，并观察每个基因剔除后对其他基因表达的影响。

 

  通过对215,000个内皮细胞进行测序，研究人员分析了2300个基因剔除如何影响每个细胞中其他20,000个基因的表达。利用机器学习算法，他们识别出了与冠状动脉疾病突变始终相关的生物学机制。

 

  值得注意的是，他们发现43个与冠状动脉疾病相关的突变体与一种罕见的大脑血管性疾病——大脑海绵状血管瘤（CCM）的信号通路中的基因有关。这表明，参与CCM的基因的微小突变可能通过影响血管炎症、血栓形成和内皮组织结构的完整性，增加冠状动脉疾病的风险。

 

  此外，研究还揭示了TLNRD1基因在调节CCM信号通路中的新作用，并推测它可能参与了冠状动脉疾病和CCM的发生。未来的研究将进一步探索携带这些突变的患者是否有不同的治疗机会，并为CCM患者提供更好的遗传检测和风险分层策略。

 

  这项研究不仅关注了已知与冠状动脉疾病风险相关的脂质代谢机制，还深入探索了其他内皮机制，这些机制目前尚无有效治疗方法。通过这种方法，研究人员希望能够揭示驱动冠状动脉疾病风险的其他因素，并为开发新型疗法提供线索。

 

  总的来说，这项研究提出了一种新的模型来解释人类冠状动脉疾病的风险机制，并强调了常见和罕见血管疾病之间共享基因的重要性。此外，V2G2P方法的广泛应用前景也为探索其他多基因疾病的遗传风险因素提供了新的策略。