在一项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员成功开发出一种新型靶向化疗药物，该药物利用曾被认为难以攻克的蛋白——增殖细胞核抗原（PCNA），在临床前实验中展现出消灭所有实体瘤的潜力。目前，他们正在深入探索这种抗癌药物在动物模型中的作用机制。此外，该团队还指出，一项针对这种药物的1期临床试验正在进行中。

 

希望之城分子诊断与实验治疗学系教授Linda Malkas博士表示，大多数靶向疗法仅针对单一通路，这使得狡猾的癌症能够发生变异并最终产生抗药性。然而，他们开发的抗癌药物AOH1996能够靶向PCNA的一种致癌变体。PCNA蛋白的突变形式对所有扩张性肿瘤的DNA复制和修复至关重要。

 

Malkas进一步解释说：“PCNA就像一个重要的航空枢纽，包含多个登机口。现有数据表明，PCNA在癌细胞中发生了独特的改变。这一事实使我们能够设计出一种仅靶向癌细胞中PCNA突变形式的药物。我们的抗癌药物就像一场暴风雪，关闭了一个重要的航空枢纽，使得只有携带癌细胞的飞机的所有进出航班被关闭。这些研究结果令人鼓舞。在细胞和动物模型中，AOH1996作为一种单一疗法或联合疗法可以抑制肿瘤生长，而且不会产生毒性。目前，希望之城正在对这种研究性化疗药物进行1期人体临床试验。”

 

值得注意的是，AOH1996在治疗乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌的临床前研究中取得了显著成果。这项研究由City of Hope公司独家授权给RLL, LLC公司使用。作为该公司的共同创始人，Malkas持有其经济利益。

 

这些作者在70多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了小分子PCNA抑制剂AOH1996。他们发现，AOH1996能通过破坏正常的细胞增殖周期选择性地杀死癌细胞。它主要针对的是转录复制冲突（transcription replication conflicts），当负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突时，就会产生这种冲突。这种实验性药物能阻止DNA受损的细胞在G2/M期分裂，并在S期阻止有问题的DNA复制。因此，AOH1996会导致癌细胞凋亡，但不会干扰健康干细胞的增殖周期。

 

论文第一作者兼论文通讯作者、希望之城贝克曼研究所分子诊断与实验治疗系副研究员Long Gu博士表示：“从来没有人将PCNA作为治疗靶点，因为它被认为是‘无药可靶向的（undruggable）’，但很明显，希望之城能够针对一种具有挑战性的蛋白靶点开发出一种实验性药物。我们发现PCNA是导致癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。如今，我们知道了问题所在，并能对它进行抑制，我们将深入挖掘，了解这一过程，开发出更多个性化、有针对性的癌症药物。”

 

此外，有趣的是，他们的实验表明，这种实验性药物使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学物（如化疗药物顺铂）的影响，这提示着AOH1996可能成为联合疗法以及开发新型化疗药物的有用工具。

 

希望之城的突破性转化研究历史包括开发合成人胰岛素的基础技术，这是糖尿病治疗领域的一项突破；还包括开发单克隆抗体，这是广泛使用的救命抗癌药物不可或缺的一部分，如曲妥珠单抗（trastuzumab）、利妥昔单抗（rituximab）和西妥昔单抗（cetuximab）。

 

下一步，这些作者将更好地了解AOH1996的作用机制，以进一步改进正在进行的人体临床试验。