下丘脑在哺乳动物的衰老过程中起着控制中心的作用。这些研究在下丘脑中发现了一组特定的神经元亚群，这些神经元位于大脑的下丘脑背内侧核（DMH），其表达一种重要的蛋白质——Ppp1r17。当这种蛋白质出现在神经元细胞核内时，神经元就会活跃并刺激交感神经系统，该系统控制着身体的战斗或逃跑反应。

 

  随着年龄的增长，Ppp1r17蛋白倾向于离开神经元细胞核，导致DMHPpp1r17神经元发出的信号减弱。这会导致脂肪组织不再接收到那么多释放脂肪酸和eNAMPT的信号，导致脂肪堆积、体重增加和大脑和其他组织所需能量的减少。

 

  激活DMHPpp1r17神经元会向身体的脂肪组织发送信号以释放能量。研究团队在老年小鼠中将Ppp1r17蛋白保持在下丘脑神经元细胞核，这些小鼠的身体活动能力更强，寿命也得到了延长。而直接激活老年小鼠的DMHPpp1r17神经元，也能观察到类似的抗衰老效果。

 

  从机制上来说，下丘脑背内侧核（DMH）中表达Ppp1r17蛋白的神经元亚群——DMHPpp1r17神经元，调节衰老和长寿。DMHPpp1r17神经元通过交感神经刺激调节身体活动和白色脂肪组织功能，包括细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）的分泌。在DMHPpp1r17神经元中，Ppp1r17蛋白的磷酸化和随后的核质转位，由cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG，由Prkg1基因表达）调节，影响调节突触功能的基因表达，导致突触传递障碍和WAT功能受损。无论是在DMH中特异性敲低Prkg1基因（抑制年龄相关的Ppp1r17的核质转位），还是通过化学遗传直接激活DMHPpp1r17神经元，都显著改善了白色脂肪组织中年龄相关的功能障碍，增加了身体活动能力，并延长了寿命。这些发现清楚地表明了下丘脑和白色脂肪组织之间的组织间通讯在哺乳动物衰老和长寿控制中的重要性。

 

  研究团队正在继续研究如何维持下丘脑和脂肪组织之间的反馈回路。他们正在研究的一种途径是向补充eNAMPT酶，这种酶由脂肪组织产生，返回大脑并为下丘脑等组织提供能量。当脂肪组织将其释放到血液中时，这种酶被封装在细胞外囊泡，可以从血液中收集和分离。

 

  论文通讯作者 Shin-ichiro Imai 表示，我们可以设想一种抗衰老疗法，涉及以各种方式递送eNAMPT。他们已经证明了在细胞外囊泡中使用eNAMPT可以增加下丘脑的细胞能量水平，并延长小鼠的寿命。他们期待推进这项工作，研究如何保持大脑和身体脂肪组织之间的这种中央反馈回路，以期望延长寿命和健康寿命。