为了确定对PRRT具有抗性和敏感性的潜在靶点，研究人员进行了CRISPR-Cas9筛选。他们发现，体外产生LuTate抗性的两个基因敲除，ARRB2和MVP，分别与LuTate结合和保留以及DNA损伤修复(DDR)途径调节相关。此外，筛选结果显示，丢失参与DDR通路的基因可以增加LuTate治疗的敏感性，其中涉及非同源末端连接(Non-Homologous End-Joining, NHEJ)的基因丢失对细胞存活率的影响最为显著。
研究人员进一步发现，由于基因丢失或两种不同抑制剂的抑制，NHEJ关键基因PRKDC (DNA-PK)的丢失导致细胞暴露于LuTate后细胞存活率显著降低。在sstr2阳性的携带异种移植物的小鼠中，与单独使用LuTate相比，nedisertib(一种DNA-PK特异性抑制剂)和LuTate联合使用对肿瘤生长和生存率的控制更强。
综上所述，这项研究强调了DDR通路在感知和修复辐射诱导的DNA损伤中的重要性，并表明DDR通路的调控可能涉及对PRRT的抗性和敏感性。此外，DNA-PK抑制剂联合LuTate PRRT在临床前模型中显著提高了治疗效果，为这种联合治疗在临床中的疗效提供了进一步证据。
