江原大学的研究人员在《Mol Cancer.》杂志上发表了一项题为“Combined inhibition of Bcl-2 family members and YAP triggers synthetic lethality in metastatic gastric cancer with RASA1 and NF2 deficiency”的研究。该研究揭示了YAP和Bcl-2家族成员之间的复杂相互作用可能导致合成致命性，为克服耐药性提供了一种潜在的策略。

 

  研究人员使用基因工程GC小鼠模型进行了无偏倚的体内全基因组CRISPR/Cas9敲除(KO)筛选，以确定具有转移抑制作用的基因。通过免疫组织化学分析，研究者发现YAP和Bcl-2在GC临床样本中呈现高表达。在肿瘤球和类器官实验中，研究人员研究了目标基因的功能贡献，并测试了针对Bcl-2成员和YAP的小分子抑制剂。

 

  研究发现，Nf2和Rasa1为转移抑制基因。在临床上，RASA1突变和低NF2表达定义了一种具有侵袭性特征的转移性GC的独特分子亚型。NF2和RASA1的缺乏通过协同扩增肿瘤干细胞(CSCs)中的Wnt和YAP信号，增加体内转移和体外肿瘤球形成。

 

  NF2缺乏增强了Bcl-2介导的Wnt信号，使CSCs对YAP抑制产生抗性。这种耐药性通过同时抑制YAP和Bcl-2实现的合成致死性被抵消。RASA1缺陷通过Bcl-xL放大Wnt通路，导致癌症的发生。RASA1突变产生了对Bcl-xL抑制的易感性，但额外的NF2缺失由于YAP激活而赋予了对Bcl-xL抑制的抗性。联合抑制Bcl-xL和YAP可协同抑制RASA1和NF2共缺乏症患者的肿瘤发生和体内转移。

 

  该研究揭示了由RASA1突变和Nf2缺乏驱动的胃癌转移的分子机制，并提出了一种新的治疗策略，即联合抑制Bcl-2家族成员和YAP治疗高转移性胃癌。这些研究结果为进一步研究该方法的临床相关性和适用性提供了坚实的基础。