一项由美国南加州大学等研究机构的研究人员发起的新研究，他们发现SYNGAP1基因对大脑发育具有显著影响，这一发现以前并未被人们意识到。研究结果揭示了SYNGAP1致病变体如何破坏大脑皮层这一关键区域的早期发育。

 

  Giorgia Quadrato，南加州大学凯克医学院干细胞生物学与再生医学助理教授，同时也是论文的共同通讯作者，她表示：“我们的发现不仅重新定义了我们对SYNGAP1的发育作用的理解，同时也重塑了我们对所有之前被认为主要参与突触功能的ASD风险基因的发育作用的认识。”

 

  SYNGAP1是一个负责制造在突触中发挥关键作用的蛋白的基因。携带SYNGAP1基因变体的患者中，至少有一半被正式诊断为具有自闭症特征，并且大多数患者还伴有智力障碍、发育迟缓和癫痫。

 

  过去，大多数与SYNGAP1蛋白相关的动物模型研究都集中在突触上。然而，为了探索SYNGAP1蛋白在大脑发育过程中的功能，Quadrato实验室的Marcella Birtele和Ashley Del Dosso及其同事们分析了皮层类器官（cortical organoids）。这些皮层类器官是由携带SYNGAP1致病变体的患者的细胞生成的。Quadrato解释说：“皮层类器官为探索人类大脑发育过程中以前无法触及的方面创造了机会。”

 

  通过分析这些皮层类器官，这些研究人员发现大脑发育中皮层内的祖细胞——放射状胶质细胞（radial glia cell）——含有SYNGAP1基因编码的蛋白。此前，人们普遍认为这种SYNGAP1蛋白只存在于大脑皮层内神经元的突触中。

 

  此外，这些研究人员还指出了患者体内不同SYNGAP1基因致病变体导致的SYNGAP1蛋白水平下降干扰大脑皮层早期发育的具体方式。在放射状胶质细胞内，SYNGAP1蛋白水平的降低改变了这些细胞的细胞骨架，而细胞骨架是提供结构和支撑的蛋白纤维网络。

 

  这些发生改变的放射状胶质细胞倾向于加速分化为最终功能失调的成熟神经细胞，即皮层投射神经元（cortical projection neuron），它们不能正常迁移以形成结构良好的神经回路。这些结果表明，致病的SYNGAP1变体会导致患者大脑皮层出现结构混乱、神经回路紊乱和神经活动改变。

 

  洛杉矶儿童医院临床神经学儿科助理教授Jonathan Santoro认为，这些发现最终可能为治疗由SYNGAP1致病变体引起的疾病提供新的方法。