研究人员使用基因工程GC小鼠模型进行了无偏倚的体内全基因组CRISPR/Cas9敲除(KO)筛选，以确定具有转移抑制作用的候选基因。通过敲低、KO和过表达的方法，在肿瘤球和类器官实验中研究了靶基因的功能贡献。此外，体外和体内测试了针对Bcl-2成员和YAP的小化学抑制剂。
研究结果显示，Nf2和Rasa1为转移抑制基因。在临床上，RASA1突变和低NF2表达定义了一种具有侵袭性特征的转移性GC的独特分子亚型。NF2和RASA1缺乏通过协同扩增肿瘤干细胞(CSCs)中的Wnt和YAP信号，增加体内转移和体外肿瘤球形成。
此外，研究还发现，NF2缺乏增强了Bcl-2介导的Wnt信号，使CSCs对YAP抑制产生抗性。而这种耐药性可以通过同时抑制YAP和Bcl-2实现的合成致死性被抵消。RASA1缺陷则通过Bcl-xL放大Wnt通路，导致癌症的发生。RASA1突变产生了对Bcl-xL抑制的易感性，但额外的NF2缺失由于YAP激活而赋予了对Bcl-xL抑制的抗性。联合抑制Bcl-xL和YAP可协同抑制RASA1和NF2共缺乏症患者的肿瘤发生和体内转移。
综上所述，该研究揭示了由RASA1突变和Nf2缺乏驱动的胃癌转移的分子机制，并提出了一种新的治疗策略，即联合抑制Bcl-2家族成员和YAP治疗高转移性胃癌。这一研究结果为进一步研究确定该方法的临床相关性和适用性提供了坚实的基础。
