该研究进一步证实，TIN通过高表达Acod1来抵抗铁死亡，从而促进乳腺癌的转移。敲除Acod1基因后，TIN的存活和积累能力降低，这提高了免疫检查点阻断疗法治疗乳腺癌转移的效果。当铁死亡被抑制时，这种增强效果会减弱。

 

  此外，单细胞RNA测序结果还显示，人类乳腺癌转移中的中性粒细胞同样高表达Acod1。这些结果表明，Acod1是一个有前途的免疫代谢靶点，可以诱导TIN的铁死亡，并保护瘤外中性粒细胞（它们不表达Acod），从而解决靶向TIN治疗肿瘤转移的安全性问题。

 

  转移是导致乳腺癌相关死亡的主要原因之一。肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）在促进肿瘤转移过程中发挥重要作用。削弱TIN可能增强癌症免疫治疗效果，但目前在识别TIN中高表达且在瘤外中性粒细胞中表达不足的靶点上仍面临挑战。

 

  乌头酸脱羧酶1（Acod1）催化顺式乌头酸生成衣康酸。Acod1在巨噬细胞中的表达是由病原体感染、Toll样受体配体和特异性炎症因子诱导的。衣康酸具有全面的抗炎作用，并发挥抑制琥珀酸脱氢酶和糖酵解、激活转录因子Nrf2和ATF3以及抑制NLRP3炎症小体等作用。大多数关于Acod1的研究都集中在巨噬细胞上，而Acod1在中性粒细胞（特别是TIN）中的作用尚不清楚。

 

  这项研究通过单细胞RNA测序技术比较了小鼠乳腺肿瘤模型中的TIN和循环中性粒细胞，确定了Acod1是TIN中表达上调程度最高的代谢酶，并验证了人类TIN中同样高表达的Acod1。研究还发现，通过GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPβ通路激活，Acod1产生衣康酸，从而介导Nrf2依赖的抗铁死亡防御，并维持TIN的持久性。敲除Acod1抑制了TIN浸润，限制了肿瘤转移，增强了抗肿瘤T细胞免疫，并提高了免疫检查点阻断疗法的治疗效果。

 

  这些发现将中性粒细胞免疫代谢重建与转移中的免疫抑制屏障联系起来，揭示了TIN如何通过依赖于Acod1的免疫代谢开关逃脱铁死亡。此外，有关TIN如何逃脱铁死亡以保持存活和免疫抑制的研究结果，进一步支持了开发铁死亡诱导剂来治疗癌症的潜力。这项研究为解决乳腺癌转移问题提供了新的思路和方法。