在一项由COVID Moonshot联盟领导的新研究中，研究人员发现了一系列针对SARS-CoV-2的强效抗病毒氨基吡啶先导化合物。这项研究反映了该联盟的开放科学方法在启动一项无专利的抗病毒药物发现计划方面的成功。

 

  COVID Moonshot计划始于2020年3月，当时一群来自学术界和生物制药界的科学家和学生在社交媒体上联手，开始了一场争分夺秒的竞赛，以确定可以阻止SARS-CoV-2病毒的新分子。这项史无前例的合作涉及200多名科学家，他们迅速鉴定并开发出了新型化合物，这些化合物对SARS-CoV-2冠状病毒的一种关键酶——主蛋白酶（main protease, Mpro）具有极佳的抗病毒活性。

 

  COVID Moonshot联盟如今与“被忽视疾病药物倡议（Drugs for Neglected Disease initiative, DNDi）”合作对这些先导化合物进行临床前评估。该联盟致力于发现安全的、全球负担得起的抗病毒药物，以对抗COVID-19和未来的病毒大流行，并开创了一种直接仿制的无专利方法。

 

  该研究报告了一种非共价、非肽抑制剂支架的发现，该支架具有类似先导药物的特性，有别于目前的主蛋白酶抑制剂。他们的方法利用了众包、机器学习、超大规模分子模拟以及高通量结构生物学和化学。

 

这项研究活动的所有化合物设计（>18,000个设计）、晶体学数据（>840个配体结合X射线结构）、检测数据（>10,000个测量）和合成分子（>2,400个化合物）都得到了快速和公开的共享，从而为未来的抗冠状病毒药物发现建立了一个丰富的开放和无知识产权的知识库。

 

  作为这一系列强效的SARS-CoV-2抗病毒先导化合物中的一个例子，这些作者讨论了化合物MAT-POS-e194df51-1的抗病毒功效、吸收、分布、代谢和排泄以及药代动力学特征。MAT-POS-e194df51-1在多个细胞系的SARS-CoV-2抗病毒实验中表现出的中位有效浓度（EC50）在A549-ACE2-TMPRSS2细胞中为64 nM，在HeLa-ACE2细胞中为126 nM，没有明显的细胞毒性。这与这类氨基吡啶先导化合物的整体细胞功效相符：在A549-ACE2-TMPRSS2细胞病理效应测试中评估的150种酶测定后半数抑制浓度（IC50）<500 nM的化合物中，有15种化合物的EC50值低于作为内部对照的奈玛特韦（nirmatrelvir），奈玛特韦在这种抗病毒实验中的EC50值为218 nM。同样地，MAT-POS-e194df51-1在不同实验室和细胞系的“众包”抗病毒实验中也测得了良好的抗病毒活性，包括使用p-gp抑制剂和不使用p-gp抑制剂以及使用nirmatrelvir作为内部对照的抗病毒实验。

 

  这些作者还观察到他们的先导化合物MAT-POS-e194df51-1对已知的SARS-CoV-2变体Alpha、Beta、Delta和Omicron具有良好的交叉反应性。与这种先导化学物密切相关的分子PET-UNK-29afea89-2和MAT-POS-932d1078-3在HeLa-ACE2细胞病理效应测试中的EC50值分别为240 nM和331 nM，在A549-ACE2-TMPRSS2细胞病理效应测试中的EC50值分别为657 nM和2.57 μM。

 

  总之，这项研究展示了开放科学方法在抗病毒药物发现中的潜力，并通过快速和公开的共享为未来的抗冠状病毒药物发现提供了丰富的知识库。这些发现为开发更有效、更安全的抗病毒药物提供了新的方向。