复宏汉霖（2696.HK）宣布，他们与宜联生物合作开发的两种新型抗体偶联药物（ADC）——注射用HLX42和注射用HLX43已获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准，拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。这是复宏汉霖首批步入临床开发阶段的ADC创新药。目前针对PD-L1靶点开发的ADC产品较少，HLX43是国内首个进入临床阶段的靶向PD-L1的ADC产品。此外，公司管线中多款ADC/AXC候选药物正处于临床前开发阶段。

 

  表皮生长因子受体（EGFR）是一种在细胞增殖、分化和迁移过程中发挥重要作用的受体酪氨酸激酶。研究显示，与正常组织相比，EGFR的突变或高表达与非小细胞肺癌、结肠癌等肿瘤的发生密切相关，因此成为抗肿瘤药物开发中的重要靶点。尽管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已在肿瘤治疗中取得广泛成功，但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的肿瘤患者，仍存在未满足的临床需求。近年来，随着ADC技术的快速发展，ADC药物的开发为肿瘤患者提供了新的治疗方案，靶向EGFR的ADC药物有望克服现有靶向EGFR治疗的耐药机制，为更多晚期非小细胞肺癌、结直肠癌等患者带来临床获益。

 

  注射用HLX42由高度特异性的人源化IgG1 EGFR抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（DAR）约为8。其中，HLX42的荷载毒素 是一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX42较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

 

  程序性死亡-配体1（PD-L1）是一类跨膜蛋白，是免疫反应中重要的负性调控因子。它可通过与程序死亡受体1（PD-1）结合启动T细胞程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。近年来以抗PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂促进了肿瘤免疫治疗的高速发展，成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一。然而，部分PD-L1阳性患者对该疗法无响应，或者出现耐药。鉴于PD-L1在非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等多种癌种中均有表达，且在正常组织中的表达有限，因此PD-L1在作为免疫检查点之外，还具备开发PD-L1靶向ADC药物的潜力，有望为无法从PD-1/L1免疫治疗中获益的患者带来有效的治疗方案。

 

  注射用HLX43由高度特异性的人源化IgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（DAR）约为8。其中，HLX43的荷载毒素是一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX43的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX43较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

 

  兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力，注射用HLX42和注射用HLX43在非临床药理学研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奥希替尼）或EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗）耐药的非小细胞肺癌及结直肠癌肿瘤模型中，注射用HLX42显示出肿瘤杀伤效果。在抗PD-1单抗耐药的非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等肿瘤模型中，注射用HLX43显示出良好的肿瘤杀伤效果。值得一提的是，注射用HLX42及注射用HLX43的临床前研究数据已同步入选2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会壁报展示。