使用p53 基因突变体并比较突变体与健康的野生型p53 基因不能做的事情，研究人员发现了一个关键的分子机制，p53 通过该机制诱导体内免疫功能，从而杀死肿瘤。 Maureen E. Murphy 博士说，当前的范式转变是，我们不再询问p53 的作用，而是使用非裔美国人中功能较弱但易患癌症的基因突变来告诉我们p53 何时不能抑制癌症.他在进步的时候不能做什么？美国有450 万人具有遗传性或种系p53 突变，会增加患癌症的风险，其中一小部分人携带导致Lee Fraumeni 综合征的突变，导致人们每隔几年患上多种肿瘤，从小。

 

  其他具有其他p53 突变的个体具有所谓的亚型，即特定基因的突变体与相应的正常或野生型基因具有相似但较弱的作用；这些人群也可能患上癌症，但癌症的侵袭性较弱，而且发生的时间较晚。因此，Murphy等研究人员决定深入研究p53的抑癌机制，找出其中一种特殊的亚等位基因为何不能抑制肿瘤；非裔美国人人口是世界上任何种族群体中最多的。

 

  研究人员假设，首先，他们可以使用这个亚等位基因来确定哪些下游基因（p53 通常包含的基因）对肿瘤抑制很重要；他们的第二个假设是，他们会筛选Murphy 的团队，通过开发抑制肿瘤的特异性药物来实现这两个目标。杀死亚等位基因肿瘤。研究人员随后使用CRISPR 基因工程创建了携带非洲特有的Y107H 亚等位基因的小鼠模型，并开始了他们的研究，他们患上了癌症。人到中年，即12-14个月后平均寿命为2年。

 

  研究人员随后创建了携带亚等位基因Y107H 基因的肿瘤细胞系以及G334R 细胞系，后者被发现在德系犹太人群体中携带亚等位基因，然后比较哪些基因会被正常或野生型细胞抑制。 p53（可以抑制肿瘤）开启，两个亚等位基因（不抑制肿瘤）不开启；一个能满足这些条件的基因就是PADI4。为了证实这一点，研究人员还检查了其他10 种突变体。这些突变体都不包括PADI4。 “就像它是一个关键的p53 靶基因一样，每当一个人携带使他们易患癌症的突变时，他们就不会打开该基因的表达； PADI4 参与其中可能是有道理的，因为该基因有助于免疫系统。”该系统通过修饰肿瘤蛋白成分将其转化为瓜氨酸来识别肿瘤，瓜氨酸是一种非天然氨基酸，当免疫系统将瓜氨酸识别为外来攻击时会被触发。

 

  事实上，当一个肿瘤细胞从一个细胞转变为两个细胞时，这是不应该发生的，p53 被激活，从而打开PADI4，这也会激发宿主的免疫系统，系统会去“捕捉”它。 Murphy 研究的最后阶段超越了基础研究，旨在帮助癌症患者。首先，研究人员使用Wistar 分子筛选和蛋白质表达测量来确定能够有效对抗携带亚等位基因Y107H 基因的肿瘤而不影响肿瘤的药物。 p53 型受影响。研究人员随后着手寻找方法来预测哪些患者会对免疫疗法有反应，哪些不会。通常，这需要更多来自非裔美国人人群的组织样本进行研究，因此他们转向机器学习技术进行相关研究，研究人员随后使用生物信息学技术。找到由p53 和PADI4 控制的基因，并为它们创建特定的基因签名。

 

  研究人员分析了TCGA 数据库中的60,000 个肿瘤，并确定了五个由野生型p53 和PADI4 共同控制但不包括在Y107H 亚等位基因中的基因；经过进一步分析，他们发现这五个基因特征可能有所帮助。预测癌症患者的存活率、肿瘤的免疫浸润以及哪些患者会对免疫疗法产生反应。墨菲认为，通过机器学习技术识别遗传特征可以推进他们的研究。他说，在这个时候，我们不仅要说我们不仅有一个重要的p53靶基因，而且还有五个重要的基因标记，能够真正p53 是这些遗传特征的核心，它告诉我们哪些患者对免疫疗法有反应，哪些没有。研究人员确定的p53-PADI4 基因特征可能有助于预测接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的生存期和对治疗的反应。