论文全面概述了9MW2821作为新一代nectin-4 ADC的开发和临床前研究成果。与目前批准销售的唯一Nectin-4 ADC(PADCEV,EV)进行了系统比较。
Nectin-4与恶性肿瘤的进展和不良预后密切相关。 Enfortumab Vedotin (EV) 是美国食品和药物管理局(FDA) 批准用于治疗晚期尿路上皮癌的首个新型Nectin-4 ADC。然而,除尿路上皮癌外,尚无EV 在实体瘤中的临床试验数据。此外,眼部毒性、肺部毒性和血液学毒性是nectin-4靶向治疗最常见的不良反应,常导致临床减量和停药。这些原因可能会限制更广泛地使用nectin-4 靶向治疗。
9MW2821是一种基于定点链间技术的新型nectin-4 ADC,由特殊设计的连接子、新型抗体分子和MMAE细胞毒药物组成,不仅具有良好的肿瘤结合能力和靶向特异性。并且不同于现有的nectin-4 ADC 治疗(PADCEV、EV)。具有更均匀的成分,更均匀稳定的结构,更高的肿瘤递送能力。
体外细胞实验和动物研究表明,9MW2821的特殊结构具有以下显着特点:
9MW2821 改善抗体内吞作用:在具有高nectin-4 表达的肿瘤细胞系中,它表现出与EV 相当的肿瘤内吞活性,而在低丰度肿瘤中,它表现出比EV 更好的肿瘤内吞活性。 9MW2821 增加了药物在血浆中的稳定性,并显着改善了药物的药代动力学特征。在药代动力学研究中,它具有更高的肿瘤内MMAE 浓度(9MW2821,Cmax: 106 pmol/ml;EV,Cmax: 76 pmol/ml;p<0.01)和肿瘤内效应(9MW2821,AUC 0-t: 2452 pmol/ml*h;EV , AUC 0-t: 2116 pmol/ml*h, p<0.05)。 CDX模型9MW2821表明9MW2821在尿路上皮癌中具有与EV相当的活性,在非小细胞肺癌和乳腺癌中具有更好的肿瘤抑制作用。
此外,PDX模型显示其在多种肿瘤中均具有优异的抑瘤作用,包括宫颈癌、肺癌等模型,对中低患病率实体瘤和大体积实体瘤也有一定的治疗作用。 9MW2821具有良好的用药安全性,毒理学研究表明,在相同剂量下,9MW2821对皮肤、眼睛和胃肠道的毒性较小。 9MW2821是一种理想的ADC剂型:具有均匀的偶联配比、肿瘤特异性作用、旁观者杀伤效应,在多种实体瘤中疗效理想,窗口可接受。根据上述研究结果,公司正在进行9MW2821在多种实体瘤中的I/II期临床试验,并正在努力验证相关研究结果。
此外,PDX模型显示其在多种肿瘤中均具有优异的抑瘤作用,包括宫颈癌、肺癌等模型,对中低患病率实体瘤和大体积实体瘤也有一定的治疗作用。 9MW2821具有良好的用药安全性,毒理学研究表明,在相同剂量下,9MW2821对皮肤、眼睛和胃肠道的毒性较小。 9MW2821是一种理想的ADC剂型:具有均匀的偶联配比、肿瘤特异性作用、旁观者杀伤效应,在多种实体瘤中疗效理想,窗口可接受。根据上述研究结果,公司正在进行9MW2821在多种实体瘤中的I/II期临床试验,并正在努力验证相关研究结果。
关于9MW2821
基于迈维生物ADC开发平台和杂交瘤抗体分子及其抗体分子、接头、药物分子及平台相关位点特异性检测的自动化高通量检测平台,自主研发的靶向nectin-4 ADC的创新药物技术,已应用于众多应用,专利。
目前正在进行的多项临床研究涵盖10多种肿瘤,初步数据显示,在RP2D时,12名尿路上皮癌肿瘤评估受试者客观缓解率(ORR)达到50%,疾病控制率(DCR)达到50%,ORR达到100%,6例宫颈肿瘤患者ORR达到50%,ORR达到100%。积极推动几个队列的扩展,包括尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER-2阴性乳腺癌和非小细胞肺癌。