研究小组表示，了解睡眠如何调节这些复杂的胶质细胞相互作用将为确定哪些分子途径最适合对睡眠障碍和神经退行性疾病进行早期治疗干预开辟新的可能性。睡眠质量对人类健康起着至关重要的作用，睡眠调节可以作为阿尔茨海默病临床管理的一种新型干预措施。

 

 越来越多的数据表明，胶质细胞，尤其是星形胶质细胞，是睡眠/觉醒周期的关键组成部分，而小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫监视细胞，可以调节细胞因子、补体蛋白、白细胞介素和参与病理过程的趋化因子.广告流程。长时间不受控制的小胶质细胞反应会导致慢性神经炎症，从而导致神经元功能障碍和神经变性。

 

  一项新的研究表明，小胶质细胞中表达的几种免疫调节基因的变异，包括在2 型髓样细胞(TREM2) 上表达的触发受体，可能会增加患阿尔茨海默病的风险。例如，与阿尔茨海默病相关的R47H 功能丧失突变会损害小胶质细胞的趋化性和周围斑块聚集，表明TREM2 功能的丧失会损害小胶质细胞免疫监视识别和消除致病威胁的能力。

 

 为了阐明TREM2 在睡眠剥夺和AD 病理学中的机制，研究人员构建了一个人源化的通用TREM2 变体(5xFAD/T2CV)、一个功能丧失的TREM2 变体R47 H (5xFAD/T2R47 H) 和一个TREM2 敲除(5xFAD) /T2KO) 5xFAD。在小鼠模型中，这3 只小鼠接受了慢性睡眠剥夺（睡眠不足）的实验。实验小鼠被放置在一个自动睡眠破碎室中，该室由一个设置为每30 秒移动一次的滑块组成，每天持续6 小时，睡眠剥夺实验持续6 周。

 

  结果表明，免疫阳性A 沉积仅在睡眠剥夺5xFAD/T2CV 小鼠的大脑中显着增加，表明睡眠剥夺诱导的A 沉积依赖于TREM2。

 

  后来，使用免疫荧光实验发现，在存在或不存在A 沉积物的情况下，慢性睡眠剥夺可导致5xFAD/T2CV 小鼠的小胶质细胞反应性增加。进一步的3D 重建显示，在脑内注射A 蛋白后，慢性睡眠剥夺睡眠剥夺增加了5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞中的A 沉积。

 

  也就是说，睡眠剥夺会导致小胶质细胞处于功能失调状态，从而增加小胶质细胞中的A，虽然机体会募集大量反应性小胶质细胞，但会破坏或清除大脑中的A 蛋白斑块。效率降低。

 

  众所周知，溶酶体是帮助分解细胞废物的细胞器。研究人员使用透射电子显微镜发现，慢性睡眠剥夺（睡眠不足）导致5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞中溶酶体发生变形和肿胀的形态变化。免疫荧光和蛋白质印迹表明，慢性睡眠剥夺会在A 沉积的情况下导致显着的溶酶体功能障碍，导致小胶质细胞介导的A 清除受损，进一步加剧AD 的病理。

 

  转录组学和蛋白质组学分析表明，慢性睡眠剥夺会导致代谢转录谱发生TREM2 表达特异性变化，并且与A 沉积显着相关。

 

  总之，这项研究通过发现TREM2 介导睡眠剥夺诱导的小胶质细胞过度活化和增加的-淀粉样蛋白(A) 沉积，阐明了睡眠剥夺如何影响小胶质细胞。长期慢性睡眠剥夺在调节小胶质细胞炎症和代谢反应以及大脑中A 沉积方面起着关键作用，需要引起注意。

 

  值得注意的是，加州大学伯克利分校的一项新研究表明，深度慢波睡眠可能是阿尔茨海默病患者记忆障碍的保护因素，这可能有助于缓解痴呆症患者面临的一些问题。带来潜在的新方法。