溶酶体是负责细胞内物质降解的重要细胞器，它含有蛋白酶、酯酶等多种水解酶，能降解蛋白质、脂类等各种大分子物质。溶酶体功能障碍导致细胞内物质正常降解的破坏，并导致许多严重的疾病，例如神经退行性疾病。

 

  阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种典型的神经退行性疾病，其主要病理特征是有毒的A蛋白在大脑中积聚，导致神经元死亡和认知记忆功能受损。因此，刺激溶酶体的产生并增强其降解淀粉样蛋白A的功能对于改善AD病情具有重要意义。

 

  中科院上海药用物质研究所刘红、周宇课题组与复旦大学基础医学院药理系李阳团队共同鉴定出调控生产的新机制溶酶体的研究，阐明了多巴胺转运蛋白在调控蛋白质质量控制中的作用，发现了一种新的小分子化合物LH2-051，可以改善阿尔茨海默病的症状，为阿尔茨海默病的治疗提供了良好的理论基础和新的治疗机制。开发针对阿尔茨海默病的临床候选药物，即DAT-CDK9-TFEB 信号通路。

 

  研究团队发现，LH2-051引入的一类新型小分子化合物可以通过抑制多巴胺转运蛋白（DAT）的功能，促进转录因子EB（TFEB）的激活，从而促进溶酶体的产生。小分子化合物LH2-051与DAT结合后，诱导DAT从细胞膜向溶酶体膜移动，溶酶体膜上的DAT调节溶酶体中的细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）。定位于膜体导致CDK9从溶酶体中释放出来，失去磷酸化TFEB的能力，从而激活TFEB向细胞核的穿刺，刺激与溶酶体产生相关的基因表达，最终刺激产生溶酶体。转基因AD小鼠APP/PS1模型显示，LH2-051处理可显着刺激小鼠海马和皮层的溶酶体产生和A降解，可显着改善小鼠的行为表现。这项工作揭示了一种新的溶酶体调控机制，并为AD 药物开发提出了新的研究策略。

 

  上海药物研究所与南京中医药大学联合培养的博士研究生周建辉和复旦大学基础医学院药理学系博士生殷丽敏为共同作者。首先学习。这是论文。上海药物研究所刘红研究员、周宇研究员和复旦大学基础医学院药理系李延勇研究员为本文的共同作者论文。该研究得到国家自然科学基金、科技部重大脑研究与脑研究专项等项目的支持。