血管钙化是由钙盐沉积在主动脉内膜或中膜层引起的，这增加了心血管事件和全因死亡率的风险。然而，血管钙化的潜在机制尚未完全阐明。最近研究表明，转录因子21（TCF21）在人和小鼠动脉粥样硬化斑块中高度表达。

 

  在本研究中，研究者研究了TCF21在血管钙化中的作用及其潜在机制。在从6名患者收集的颈动脉动脉粥样硬化斑块中，发现TCF21在钙化区域的表达上调。研究者进一步证明了TCF21在体外血管平滑肌细胞（VSMC）成骨模型中的表达增加。TCF21的过度表达促进了VSMC的成骨分化，而TCF21在VSMC中的敲低减弱了钙化。在离体小鼠胸主动脉环中也观察到类似的结果。

 

  先前的报道表明，TCF21与肌球蛋白（MYOCD）结合，抑制血清反应因子（SRF）-MYOCD复合物的转录活性，SRF过表达显著减弱了TCF21诱导的VSMC和主动脉环钙化。SRF的过度表达，而不是MYOCD，逆转了TCF21抑制的收缩基因SMA和SM22的表达。

 

  更重要的是，在高无机磷酸盐（3mM）条件下，SRF过表达降低了TCF21诱导的钙化相关基因（BMP2和RUNX2）的表达以及血管钙化。此外，TCF21过表达增强了IL-6的表达和下游STAT3的激活，以促进血管钙化。LPS和STAT3都可以诱导TCF21的表达，这表明炎症和TCF21可能形成一个正反馈回路来放大IL-6/STAT3信号通路的激活。另一方面，TCF21诱导内皮细胞（EC）产生炎性细胞因子IL-1β和IL-6，以促进VSMC成骨。在EC特异性TCF21敲除（TCF21ECKO）小鼠中，VD3和尼古丁诱导的血管钙化显著减少。

 

  TCF21通过激活IL-6-STAT3信号通路在调节血管钙化中发挥新作用，TCF21还可以拮抗SRF，SRF影响收缩基因的表达和IL-6-STAT3信号的失活。因此，可以确定TCF21抑制是一种新的用于预防和治疗血管钙化的潜在治疗策略。