研究人员发现,肝癌细胞产生的特殊酶可以将一类化合物转化为抗癌药物,可以杀死动物体内的癌细胞,减轻疾病的严重程度。
研究人员表示,这种酶可能是开发抗肝癌或其他癌症新药的潜在靶点。 Matthew Hall 博士说:“我们发现了一种可以特异性杀死罕见肝癌细胞的特定分子。这种分子是在筛选可以选择性杀死人类肝癌细胞的化合物时选择的。”大量工作发现它可以被这些肝癌细胞中的酶转化并产生有毒的抗癌药物。
Bardeesy研究员最初研究的是人类胆管癌,这是一种影响身体胆管的肝癌,主要特征是IDH1酶的突变,因此研究人员想通过研究找到能有效抵抗IDH1突变的特殊化合物和药物,通过进行大量的联合研究,研究人员能够快速测试数以千计的批准药物和实验性抗癌药物靶向IDH1 对抗胆管癌细胞的效果。于是,研究人员发现,包括YC-1在内的各种分子都可以杀死癌细胞,然而,当他们想了解YC-1的工作原理时,他们发现这种化合物可能不会影响IDH1突变。
研究人员表明,肝癌细胞会产生一种名为SULT1A1 的酶,该酶可激活YC-1 化合物,使其对癌细胞培养物和肝癌小鼠模型中的肿瘤具有毒性。相比之下,研究人员在癌细胞缺乏酶的动物模型中没有发现YC-1 治疗的肿瘤有任何变化。因此,研究人员分析了药物库中的化合物数据库和其他药物筛选结果,将药物活性与SULT1A1 进行匹配,他们还检查了美国国家癌症研究所的大型抗癌化合物数据库,以找出其他活性的可能性。这种酶已经过测试。
随后,研究人员鉴定出许多依赖SULT1A1的化合物可能具有一定的肿瘤杀伤活性。利用计算方法,研究人员还预测了其他依赖SULT1A1的化合物。Hall研究员说,我们曾经发现SULT1A1可以激活YC-1。也许还会出现其他问题,例如还有哪些其他化合物具有活性并通过相同机制杀死细胞?我们能否识别开发中的其他化合物并阐明它们也通过SULT1A1 激活具有某些活性?答案是肯定的,研究人员还发现了其他与YC-1 具有相同作用机制的化合物。研究人员认为,这些结果对开发新的抗癌药物具有重要意义。这些分子可能有望成为一类尚未开发的抗癌药物,它们依赖于SULT1A1 活性来对抗肿瘤。
研究人员还在寻找YC-1 和类似分子作为原型,以开发对重要细胞蛋白质非常有效的化合物。修饰这些分子的各个部分可以使它们更针对这种蛋白质。创建一组激活SULT1A1 的分子可以影响许多不同的目标。这样的工具包将由数百种已知分子组成,理论上涵盖了几种作用于身体不同部位的称为磺基转移酶的酶。在大脑中也很活跃,激活工具箱中的一部分分子,这些分子可用于开发非常特殊的脑癌药物。
研究人员表示,我们知道SULT1A1 依赖药物的发现,本文的结果还表明可能存在其他具有多个不同靶点的SULT1A1 依赖化合物;以及识别这些化合物和细胞靶标。这对于开发其他类型的小分子和药物非常重要,不仅针对某些类型的癌症,而且有望成为治疗其他疾病的新方法。总之,我们的结果为这些药物的临床前开发奠定了基础,并指出使用SULT1A1 活性开发选择性靶向策略的广泛潜力。