总之，本研究揭示了幽门螺杆菌诱导胃癌的新机制，阐明了N4-乙酰胞苷(ac4)C）修饰胃癌的作用。

 

  基因调节在胃癌的发生中起着非常重要的作用，包括N6-甲基腺苷(m6A）、5-甲基胞苷(m5)C）以及N4-乙酰(ac4)C）近年来，被认为与肿瘤密切相关，在靶向药物研发领域具有很高的潜力。

 

  在MRNA转录后的修改中，对M6A和M5C进行了大量的研究，但对AC4C的理解仍然存在很大的不足。AC4C及其乙酰转移酶作为真核RNA唯一的乙酰修改[6]（NAT-10)胃癌的作用和机制仍不得而知。

 

  为了探索MRNA修饰在胃癌中的功能和作用，陈永明团队通过液质联合质谱技术鉴定了胃癌组织和正常胃粘膜组织中9种核苷酸的修饰水平，发现只有AC4C水平在胃癌组织中显著提高，其他类型的修饰水平没有显著差异。此外，他们发现乙酰转移酶NAT10也是胃癌组织中特异性高表达(图1F)，高表达NAT10的患者生存预后较差。

 

  为了进一步明确NAT10及其引导的AC4C在胃癌发生中的作用，陈永明团队建立了NAT10消除的胃癌细胞系统，并在此基础上建立了野生NAT10、胃癌细胞系(G641E)或RNA解旋酶结构(K290A)突变NAT10，利用这些细胞系构建胃癌小鼠模型。

 

  他们发现NAT10可以显著抑制小鼠肿瘤的生长和转移，恢复野生NAT10可逆转的抑制效果，但恢复K290A和G641E突变NAT10不可逆转的效果，表明NAT10对胃癌的促进依赖于其引导的AC4C修改。

 

  为了明确NAT10促进胃癌的分子机制，陈永明团队对NAT10敲除前后的AGS细胞系统进行了RNA-Seq和AC4C免疫沉淀测序（acRIP-Seq）。随后，他们对RNA-SEQ和acRIP-为了筛选NAT10的下游基因，Seq获得了36个候选基因的差异。

 

  他们与另一个胃癌细胞系为了进一步缩小范围（BGC-823)差异基因再次获取交集，发现只有MDM2符合筛选条件，即NAT10敲除MDM2后MRNA下降，AC4C乙酰化水平降低。

 

  陈永明的团队发现，MDM2的MRNA在其3‘UTR区域被AC4C修改，NAT10被删除，降低了AC4C水平，抑制了MDM2的转录。然而，回补野生NAT10可以重新激活MDM2的转录，但回补K290A和G641E突变NAT10不能激活MDM2的转录，这表明NAT10引导的AC4C修改引导了MDM2的转录。

 

  由于MDM2是介导肿瘤抑制因子P53泛素降解的泛素连接酶，因此假设NAT10可以通过AC4C修改激活MDM2转录，诱导P53泛素降解，从而促进胃癌的发生。经验证明，P53的蛋白质水平在NAT10敲除后显著提高，但MRNA水平没有显著差异，NAT10可以通过放线菌酮干预实验加速P53蛋白的降解。

 

  陈永明团队发现，MDM2可以逆转NAT10对p53的提升，NAT10可以抑制胃癌的生长，而MDM2可以抵消这种抑制。此外，他们使用临床样本来评估NAT10和MDM2表达的相关性，发现NAT10和MDM2表达在临床样本中呈正相关，NAT10和MDM2表达较高的患者的生存预后较差。

 

  一些研究表明，幽门螺杆菌（Hp）感染可以促进胃上皮细胞中p53蛋白酶的降解[7]。因此，陈永明的团队猜测，HP很可能通过诱导NAT10的表达来促进MDM2对p53的泛素降解。经验证，HP菌株SS1和ATC43504与胃上皮细胞GES-1或胃癌细胞AGS共同培养后，NAT10和MDM2的表达显著增加，P53的表达显著减少，表明HP感染可能诱导NAT10表达，促进MDM2转录激活和P53泛素降解，从而促进胃癌的发生。

 

  考虑到NAT10和MDM2在胃癌发生中的重要作用，陈永明的团队使用NAT10抑制剂Remodelin和MDM2抑制剂HDM201治疗胃癌激瘤小鼠模型。结果表明，HDM201和Remodelin的单独治疗可以显著抑制小鼠肿瘤的生长，改善其生存，并可以进一步增强肿瘤抑制和生存改善的效果。

 

  综上所述，本研究阐明了AC4C及其乙酰转移酶NAT10在胃癌中的作用，揭示了幽门螺杆菌促进胃癌发生的新机制，为幽门螺杆菌感染引起的胃癌提供了新的治疗思路。