饮用酒精或含酒精饮料后，酒精(乙醇)在人体内的代谢过程是乙醇→乙醛→乙酸→二氧化碳和水。乙醛脱氢酶2由ALDH2基因编码，是酒精代谢中的关键酶，负责将对人体有毒的乙醛代谢为相对安全的乙酸。

 

  在东亚，ALDH2基因的突变很常见，这会显著降低其活性，导致乙醛积累和饮酒后面部发红。其中，ALDH2基因rs671突变非常常见(也表达为ALDH2*2)。这种突变导致谷氨酸被赖氨酸(E504K)在酶的504位置取代。这种突变在该国非常常见，约占人口的30%-50%，尤其是在该国东南部地区。

 

  以往的研究表明，ALDH2*2突变的携带者不仅ALDH2酶活性显著降低，还与多种神经系统、心血管和皮肤疾病，以及药物代谢异常和胃癌等癌症风险增加有关。

 

  然而，ALDH2*2与冠状动脉疾病(CAD)发病的内在机制尚不明确，这对ALDH2*2相关冠状动脉疾病(CAD)的防治构成了障碍。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的联合影响，以制定预防策略，降低ALDH2*2携带者冠状动脉疾病(CAD)的风险非常重要。

 

  在这项最新的研究中，研究团队分析了来自日本生物数据库的患者数据，寻找ALDH2基因突变与冠状动脉疾病(CAD)风险增加之间的关联，并测试了几种药物，看看它们是否可以降低冠状动脉疾病(CAD)的风险。

 

  研究小组分析了29319名冠状动脉疾病(CAD)患者的数据，并将其与对照组的183134名患者进行了比较。研究小组发现ALDH2基因突变与冠状动脉疾病(CAD)之间有很强的联系。他们还发现，即使是少量的酒精(1标准杯)也会对血管内皮细胞功能产生显著影响。酗酒者患冠状动脉疾病的风险是普通人群的四倍。

 

  研究小组还发现ALDH2*2携带者的血管内皮存在问题。内皮细胞是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥重要作用。内皮细胞功能障碍在冠状动脉疾病(CAD)的发病机制中起决定性作用。ALDH2*2与内皮细胞功能障碍相关，但具体机制尚不清楚。

 

  研究团队利用人诱导多能干细胞来源的血管内皮细胞(iPSC-EC)和CRISPR-Cas9基因编辑技术构建ALDH2*2 iPSC-EC，体外模拟ALDH2*2诱导的内皮细胞功能障碍。结果显示，ALDH2*2导致内皮细胞氧化应激和炎症标志物增加，一氧化氮(NO)生成和血管生成减少，酒精(乙醇)暴露进一步加剧。

 

  接下来，研究小组评估了已知的8种减轻炎症、降低活性氧(ROS)和增加一氧化氮(NO)的药物的疗效，其中7种已被FDA批准，还有ALDH2激活剂Alda-1。

 

  SLGT2抑制剂(SGLT2i)，如Empagliflozin (Engliazine，一种2型糖尿病药物)，已被证明可以缓解ALDH2* 2相关的内皮细胞功能障碍。SGLT-2，或钠-葡萄糖共转运蛋白2，负责肾脏对葡萄糖的再吸收。该团队通过敲除ALDH2*2基因在小鼠体内进一步验证了Empagliflozin对ALDH2*2介导的血管功能障碍的作用。机械上，Empagliflozin抑制Na+/H+交换器1 (NHE-1)，激活AKT激酶和内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)通路，从而改善ALDH2* 2诱导的血管内皮细胞功能障碍。

 

  这些结果表明ALDH2*2基因突变诱导内皮功能障碍，从而增加冠状动脉疾病(CAD)的风险，而SLGT2抑制剂(SGLT2i)可以预防和缓解这种内皮功能障碍。如果这些药物在人类身上也有类似的作用，那么它们很可能被用于降低ALDH2基因突变携带者患冠心病(CAD)的风险。