细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2)是经验证的避孕靶点，没有CDK受体小鼠不育，所以靶向这种蛋白质的药物可以作为有效的避孕药。但由于CDK与家庭中的其他酶结构相似，目前可用的抑制剂往往会因意外与其他酶结合而产生不良的脱靶效果。因此，研究团队希望开发一种精确的选择性抑制CDK药物，作为另一种避孕选择。

 

  针对CDK2.非活性状态是开发选择性抑制剂的有效途径。实现所需选择性的方法之一是靶向ATP结合位点远端的变构位点，即开发Ⅲ类型抑制剂。在这项研究中，研究人员开发了一种利用ANS荧光环境敏感性开发高通量分析的分析方法，以发现结合该变构位点的药物化学物质。

 

  通过这种分析方法，研究人员筛选出成千上万种不同的化合物，并进一步筛选出三种化合物CDK2变构位点亲和力高的化合物，分别是EF-3-006、EF-4—084和EF-4-177，最终发现最亮眼的表现是EF-4-177。

 

  与EF-3-006相比，EF-4-177在人类中的半衰期长8倍以上，在小鼠中的半衰期长7倍以上。此外，动物试验表明EF-4-177可长期暴露在血浆和睾丸中，可有效用于避孕。而且EF-4-177代谢稳定，口服生物可利用，精子发生明显破坏，证明了该系列化合物作为口服避孕药物的治疗潜力。

 

  为了验证上述假设，研究人员对此进行了验证EF-4-177进行了纵向研究，以类似于其他非激素男性避孕药的方式分析精子数量。与赋形剂治疗相比，在化合物暴露28天后，EF-4-177小鼠的精子数量明显减少了45%左右。研究人员说，结合EF-4-177的最佳药代动力学特性证实了该系列化合物作为未来避孕药物的潜力。

 

  本研究发现了选择性抑制CDK2的药物可以作为避孕选择，筛选多种化合物后发现EF-4-177具有较长的半衰期和良好扩散到小鼠睾丸的能力，可显著减少雄性小鼠体内的精子数量。此外，EF-4-177与CDK变构位点结合亲和力强，是该位点亲和力最高的抑制剂。因此，这项研究证明了这种抑制剂在未来应用于男性避孕的潜力。