具体来说，小胶质细胞对铁非常敏感，容易受到铁死亡的影响。此外，铁过载导致小胶质细胞转录状态的显著变化，这与帕金森病患者死后大脑小胶质细胞中发现的转录组特征一致。该研究还通过全基因组CRISPR筛选发现了新的铁死亡调节因子——囊泡转移基因SEC24B。

 

  此外，研究小组还筛选了小分子，确定了小胶质细胞铁死亡的抑制剂，并表明小分子药物可能是缓解神经退行性疾病中铁死亡的可行策略。

 

  论文作者 Timothy Hammond表示，多年来，他们已经知道铁在帕金森病、多发性硬化和其他神经退行性疾病影响的大脑区域积累。这种现象可以通过核磁共振成像在患者身上看到，研究还表明，在这些疾病的过程中，铁含量会增加。对多发性硬化症患者的研究表明，他们的大脑小胶质细胞存在铁失衡。

 

  铁死亡（Ferroptosis）它是2012年发现的一种铁依赖性新型细胞程序性死亡方式，由过氧化脂过度堆积而成（peroxidized lipids）诱导发生在这项最新的研究中，研究团队推测，富含铁的小胶质细胞容易死于铁，这可能在神经退行性疾病中发挥作用。因此，研究团队专注于小胶质细胞中铁的积累是如何影响这些细胞的功能和健康的。

 

  论文的第一作者 Sean Ryan 此前开发的人类iPSC三元培养系统包括人类iPSC来源的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，是人类大脑中的三种主要细胞类型。在这个三元培养系统中，研究团队发现小胶质细胞对铁反应高，容易受到铁死亡的影响。

 

  人类iPSC来源的三元培养物的免疫荧光图像，包括小胶质细胞（红色）、神经元（绿色）和星形胶质细胞（紫色），细胞核被染成蓝色。这些培养物被用来揭示小胶质细胞中铁过载和铁死亡的作用

 

  此外，研究小组还发现，铁过载会改变小胶质细胞的转录状态，这与死亡的帕金森病有关（PD）转录组在患者脑组织中的小胶质细胞中观察到的特征重叠。

 

  当小胶质细胞从三元培养系统中移除时，研究小组观察到系统中铁引起的神经毒性显著减慢。为了澄清和调整小胶质细胞铁的死亡机制，研究小组筛选了全基因组的CRISPR，并确定了新的铁死亡控制因素——囊泡转移基因SEC24B。这些研究表明，小胶质细胞对铁过载的反应在神经退行性病变中起着至关重要的作用。

 

  最后，研究小组还对小分子化合物进行了筛选，确定了几种可以防止小胶质细胞铁死亡的候选化合物，包括HIF-1α抑制剂BAY 87-2243，该抑制剂目前正处于癌症治疗的一期临床试验中，此外，该抑制剂也是FDA批准的抗氧化剂。

 

  一般来说，这项研究确定了含铁小胶质细胞在神经退行性疾病中的关键作用，并表明这些细胞不仅是潜在疾病过程中的副产物，还可能导致疾病进展和神经退行性疾病。这是第一批展示含铁小胶质细胞如何导致帕金森病和其他神经退行性疾病的研究结果。这项研究可能为这些神经退行性疾病的预防和治疗铺平了道路。

 

  Timothy Hammond 表示，他们相信小胶质细胞实际上是在试图吸收过多的有毒铁并安全储存，以保护神经元。然而，随着时间的推移，小胶质细胞会变得不堪重负，死亡，然后释放储存的铁，导致神经元死亡，最终诱发神经退行性疾病。这也表明，必须仔细治疗小胶质细胞，因为它们有很多有益的活动，但如果能找到一种有针对性的方法，这可能是帕金森病和其他铁失衡相关疾病研究的转折点。