它引发了免疫细胞的攻击,帮助它们穿透前列腺肿瘤,切断肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。这种药物可能为治疗对标准疗法无效的前列腺肿瘤患者提供一种有前途的新策略。
前列腺癌因最终对阻断或减少睾丸激素产生的标准治疗产生耐药性而臭名昭著,而睾丸激素是肿瘤生长的助推器。和许多实体肿瘤一样,前列腺癌已被证明对新的免疫疗法具有耐药性,这种疗法旨在解除免疫系统中的t细胞的阻塞,使它们对抗癌细胞。
免疫疗法——最常见的是免疫检查点抑制剂——可能非常有效,但只对某些癌症有效,如黑色素瘤。这种药物被称为(R)-9b,是一种小分子ACK1抑制剂,可以阻断致癌基因,这种基因会导致癌症。
作者最初将该药物在小鼠研究中的成功归因于其减少或消除前列腺癌细胞中的雄激素受体的能力。这些受体与睾丸激素结合,利用睾丸激素促进肿瘤生长。
这种药物消除雄激素受体的能力不同于降低体内睾酮含量的标准药物,也不同于阻止雄激素受体发挥转录调节作用的其他药物。这种药物阻断了一种名为ACK1的基因。他们开发了一种完全缺乏该基因的小鼠品系,以研究当该基因缺失时会发生什么。起初,他们被老鼠弄糊涂了。完全缺失该基因的小鼠往往会出现严重的问题。但是老鼠看起来很好。当他们寻找肿瘤生长时,发现很少。很难在这些动物身上建立癌症模型。
这种药物消除雄激素受体的能力不同于降低体内睾酮含量的标准药物,也不同于阻止雄激素受体发挥转录调节作用的其他药物。这种药物阻断了一种名为ACK1的基因。他们开发了一种完全缺乏该基因的小鼠品系,以研究当该基因缺失时会发生什么。起初,他们被老鼠弄糊涂了。完全缺失该基因的小鼠往往会出现严重的问题。但是老鼠看起来很好。当他们寻找肿瘤生长时,发现很少。很难在这些动物身上建立癌症模型。
当将携带该基因的不同小鼠植入人类前列腺肿瘤,并给予阻断该基因的药物时,其效果相同:解除肿瘤对免疫系统的抑制,产生更多攻击癌症的特定类型的T细胞。该药物还添加了信号分子,使T细胞能够穿透肿瘤,更有效地杀死癌细胞。接受(R)-9b治疗的小鼠肿瘤比对照组小鼠小得多。
鉴于该药物在肿瘤渗透方面的成功,作者研究了用免疫检查点抑制剂同时以多种方式去抑制T细胞是否会更有效地治疗该药物,但没有这样的改善。
ACK1使SH3结构域的Tyr18位点c端Src激酶(CSK)磷酸化,抑制T细胞的反应性。
Mahajan说,由于药物阻断的ACK1基因的性质,它刺激了各种各样的反应。许多基因在人体中具有多种作用,ACK1在雄激素受体产生和免疫系统控制中的作用使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点,特别是对含有激素生长成分的实体肿瘤,如前列腺癌和乳腺癌。
Mahajan已经与华盛顿大学的技术管理/技术转让办公室合作,为这种用于癌症治疗的药物申请了专利。他的团队正在收集数据,以便向美国食品和药物管理局(FDA)申请许可,在前列腺癌患者身上进行该药物的临床试验。