在Nature发表的一篇最新研究中，来自日本国立癌症中心的研究人员利用团队自主开发的肺癌基因组筛选平台（LC-SCRUM-Asia）筛选潜在的肺癌致癌因子，通过一系列研究验证，他们发现CLIP1-LTK是治疗NSCLC的新靶点，使用抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）治疗首例携带CLIP1-LTK的NSCLC患者后，取得了良好的临床结果。

  首先，研究人员对在LC-SCRUM-Asia筛查中未发现癌症基因的非小细胞肺癌病例样本进行了全转录组测序(WTS)，并在其中一个阳性样本中发现了CLIP1-LTK癌症基因的融合。通过进一步的RT-PCR、Sanger测序和FISH分析，最终证实在该患者的肿瘤中存在编码CLIP1-LTK蛋白的转录物。

  接下来，研究人员证明了CLIP1-LTK蛋白可以形成二聚体(即蛋白质二聚化)，从而激活CLIP1-LTK激酶。为了进一步证实CLIP1-LTK在体内的转化活性，研究人员将转染了模拟病毒CLIP1、LTK、CLIP1-LTK、CLIP1-LTK(K1140M)(具有K1140M突变的CLIP1-LTK转导细胞，可使融合蛋白激酶失活)的NIH3T3细胞皮下注射到裸鼠的侧壁。最终，发现只有注射了NIH3T3-CLIP1-LTK细胞的裸鼠生长肿瘤，但是注射了NIH  3t3-clip1-LTK细胞(K1140m)的小鼠没有生长肿瘤。这些结果表明CLIP1-LTK通过激活其激酶诱导肿瘤发展。

  受益于上述结果，寻找CLIP1-LTK蛋白激酶抑制剂将具有临床意义。研究人员应用了7种ALK酪氨酸激酶抑制剂(LTK和ALK有近80%同源性的激酶结构域)，发现洛拉丁尼效果最好。用该抑制剂处理表达CLIP1-LTK的Ba/f3细胞，可以抑制CLIP1-LTK激酶的活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导凋亡。

  最后，一名患有CLIP1-LTK的非小细胞肺癌患者接受了洛拉替尼治疗。该患者随访2个月和5个月的CT图像显示，原发肿瘤和多个转移性肿瘤已经迅速和基本萎缩。PET图像显示，基线时所有原发性肿瘤和转移性肿瘤对洛拉替尼治疗均有反应。这一积极的临床反应表明，患有CLIP1-LTK的非小细胞肺癌患者可能是洛拉丁尼治疗的受益者。

  本研究首次报道了LTK突变与致癌活性的关系，证实CLIP1-LTK是非小细胞肺癌的新靶点，洛拉丁尼可用于治疗目前无法治疗的非小细胞肺癌患者。