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研究发现一种创新的基因疗法可利用局部神经胶质细胞再生功能性新神经元
2020-12-21 10:57  点击:143
  最近,来自暨南大学的陈功教授领导的研究小组报告了一种创新的基因疗法,可利用局部神经胶质细胞再生功能性新神经元。
 
  与经典方法不同,该研究主要集中于促进轴突再生或移植外部干细胞,研究小组利用受损脊髓中的内部神经胶质细胞直接将其转化为功能性新神经元。

  在这前,该研究团队发表了一系列文章,证明神经转录因子NeuroD1或NeuroD1加上Dlx2的过度表达可以在阿尔茨海默氏病,缺血性中风或亨廷顿病的小鼠模型中将反应性星形胶质细胞转化为神经元。他们最近通过证明猕猴大脑中反应性星形胶质细胞直接转化为神经元,将该技术推向了非人类灵长类动物。
 
  在这项工作中,陈教授和他的团队进一步将他们的神经再生技术从大脑扩展到脊髓。他们首先证明了在逆转录病毒分裂反应的星形胶质细胞中过度表达NeuroD1可以成功地将星形胶质细胞转化为受损脊髓中的神经元。逆转录病毒的优点是只在分裂的胶质细胞中表达NeuroD1等转基因,而不在未分裂的神经元中表达,从而消除了NeuroD1在现有神经元中直接表达的可能性。
 
  为了提高神经元转化的效率,为以后的翻译应用做铺垫,陈教授的团队进一步开发了腺相关病毒系统(),在星形胶质细胞启动子的控制下,将NeuroD1转移到分裂和非分裂星形胶质细胞,并证实了星形胶质细胞在脊髓中直接转化为神经元。AAV载体通常用于基因治疗,因为它在包括神经组织在内的各种组织中具有相对低的免疫原性和高的扩散效率。

  陈教授的团队发现,单独使用NeuroD1主要产生兴奋性谷氨酸能神经元,而添加另一种转录因子Dlx2则显著增加了抑制性GABA神经元的比例,说明转录因子的不同组合可以产生不同的神经元亚型。
 
  影响转化神经元命运的另一个重要因素是环境。通过将相同的NeuroD1载体注射到小鼠的皮层或脊髓中。一个月后,他们发现大脑皮层被移植的星形胶质细胞转化的神经元显示出皮层神经元标记物,但没有脊髓标记物。

  相反,脊髓星形胶质细胞转化的神经元显示脊髓神经元标记物,但没有皮质标记物,表明局部环境在塑造神经元命运中的重要性。
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