研究人员在实验室发现，实体瘤的血管化是由PAK酶引起的肿瘤内皮细胞基因重编程驱动的。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，敲除这种酶可能会减少肿瘤异常的血管分布，改善T细胞的浸润和CAR-T细胞的免疫治疗效果。胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤，美国每年有超过22000例发病。
 

  研究人员在整个激酶组中筛选和分析了500多种激酶。这些激酶可以调节胶质母细胞瘤患者内皮细胞中血管的活化。他们发现以前可以作为实体瘤生长的驱动力的PAK4可能是罪魁祸首。使用药物敲除内皮细胞中的这种酶可以恢复粘附蛋白的表达。这些粘附蛋白对于募集免疫细胞和刺激T细胞渗透到肿瘤中非常重要。

  值得注意的是，敲低PAK4的表达，会使内皮细胞的形态由纺锤形外观转变为典型的鹅卵石状，揭示了不太混乱的血管的形成方式。换句话说，它使肿瘤微环境标准化。
 

  在胶质母细胞瘤的小鼠模型中，研究人员发现抑制PAK4可以减少血管的异常，从而改善T细胞的浸润，抑制小鼠肿瘤的生长。在实验结束时，约80%被敲除PAK4的小鼠存活了至少60天，而所有野生型小鼠在肿瘤植入后40天内死亡

  在另一项使用EGFRvIII指导的CAR-T细胞疗法和PAK4抑制剂的研究中，研究人员发现，与仅在输注5天后用CAR-T细胞治疗的小鼠相比，用联合疗法治疗的小鼠的肿瘤生长减少了近80%， 值得注意的是，即使其他组的小鼠在肿瘤植入，后33天内死亡，联合治疗组中仍有40%的小鼠存活。
 

  靶向PAK4可能为改善肿瘤微环境和帮助改善基于T细胞的癌症免疫治疗以治疗实体瘤提供新的机会。

  本文的研究结果支持了之前科学家提出的观点，即通过抑制PAK4实现的血管标准化可以改善药物转运，降低肿瘤缺氧，从而提高肿瘤对靶向治疗、放疗和化疗的应答率

  研究人员表示，这项研究首次揭示了如何通过PAK3抑制剂重新编程整个血管微环境，从而促进和改善癌症的细胞治疗。重要的是，这种疗法可能不仅仅限于脑肿瘤，还可以用于治疗其他类型的癌症，如乳腺癌，胰腺腺癌等，因为血管异常是几乎所有实体瘤的共同特征。